Ученые Северо-Западной медицины определили новую терапевтическую мишень для опухолей и разработали соединение, которое замедляет рост опухоли и усиливает иммунные реакции у мышей, согласно исследованию, опубликованному в журнале Science Advances.

Авторы исследования впервые охарактеризовали регуляторные Т-клетки (Treg), которые предотвращают аутоиммунные реакции, внутри различных типов раковых опухолей в образцах рака человека и мышиных моделях. В то время как нормальные Treg-клетки работают над подавлением аутоиммунных реакций, таких как воспаление, эти клетки начинают вести себя по-другому, оказавшись внутри опухоли, эффективно блокируя противораковые усилия организма.

Это явление, называемое Treg-фитнесом, до сих пор не было хорошо изучено, сказал Дейю Фанг, доктор философии, профессор патологии Хосмера Аллена Джонсона и старший автор исследования.

"Опухолевые клетки умны. Они принимают иммуносупрессивный Treg и используют его для подавления противоопухолевых реакций", - сказал Фанг, сотрудник Комплексного онкологического центра Роберта Х. Лурье Северо-Западного университета. "Более того, опухоль делает эти иммуносупрессивные клетки внутри микроокружения опухоли еще более подавляющими, чем клетки в нормальных популяциях, например, в лимфатических узлах. Итак, первый вопрос таков: "Почему Treg становится более подавляющим?" Эта статья дает первый ответ."

Исследователи обнаружили, что клетки Treg внутри опухолей имели более высокие уровни белка FOXP3, который известен как главный регулятор путей, участвующих в развитии и функционировании Treg.

Чтобы понять, почему эти клетки продуцировали больше FOXP3, ученые увеличили уровни трансформирующего фактора роста–бета, вещества, которое, как считается, играет роль в стабильности Treg. Согласно исследованию, это привело к повышению уровней USP21 и USP22, белков, которые защищают FOXP3 от опосредованной убиквитином деградации в клетке.

Поскольку нацеливание на FOXP3 может привести к аутоиммунному ответу, ученые удалили USP21 и USP22 внутри Treg-клеток у мышей и обнаружили, что в результате рост опухоли замедлился.

"Это исследование определяет первый молекулярный путь, контролирующий пригодность Treg", - сказал Фанг. "Мы также определили USP22 как идеальную терапевтическую мишень".

Затем исследователи попытались идентифицировать ингибитор USP22, который, по-видимому, оказывал наибольшее влияние на пролиферацию опухоли. Используя компьютерный дизайн лекарств, авторы исследования идентифицировали соединение, которое замедляло рост опухоли и увеличивало отторжение опухоли на мышиных моделях, не убивая здоровые клетки.

Теперь, когда соединение запатентовано компанией Exomira Medicine, стартапом, который он основал совместно с Хуэйпин Лю, доктором медицинских наук, доцентом фармакологии и медицины в отделении гематологии и онкологии, Фан сказал, что надеется перейти к клиническим испытаниям в будущем.

"Поскольку наша лаборатория обнаружила, что USP22 также функционирует как онкоген в раковых клетках, это соединение действует как химиотерапия и иммунотерапия. Он делает и то, и другое, вот почему он может достичь такого уровня эффективности, который мы наблюдаем в замедлении роста опухоли", - сказал Фанг. "Мы надеемся продвинуться вперед с помощью выявленного нами низкомолекулярного ингибитора, который потенциально применим для терапии рака".