Исследователи из Института сердца Шмидта в Сидарс-Синае определили, как биологические клетки—кардиостимуляторы — клетки, которые контролируют ваше сердцебиение, - могут "сопротивляться" методам лечения, направленным на биологическую коррекцию аномальной частоты сердечных сокращений. Исследование также открыло новый способ повысить эффективность РНК-терапии, контролируя эту "сопротивляющуюся" активность.

Эта новая концепция, опубликованная сегодня в рецензируемом журнале Cell Reports Medicine, является важным шагом в эволюции и создании биологических кардиостимуляторов, цель которых - однажды заменить традиционные электронные кардиостимуляторы.

"Мы все рождаемся со специализированной группой сердечных клеток, которые задают ритм нашему сердцебиению", - сказал Эудженио Чинголани, доктор медицинских наук, старший автор исследования и директор программы кардиогенетики в Институте сердца им. Шмидта в Сидарс-Синае. "Но у некоторых людей это естественное сердцебиение слишком медленное, что приводит к необходимости в электронном кардиостимуляторе".

Хотя электронные кардиостимуляторы спасли много жизней с тех пор, как они были изобретены в 1950-х годах, существуют ограничения и побочные эффекты, включая время автономной работы, инфекции, связанные с устройством, и системные сбои. Они также сопряжены с рисками, включая инфекцию, отек, кровотечение, образование тромбов, повреждение соседних кровеносных сосудов, а в некоторых случаях и коллапс легкого.

"Но самая большая проблема заключается в том, что машины не решают проблему", - сказал Чинголани. "Они только позволяют вам найти способ обойти это. Наше намерение состоит в том, чтобы создать биологическое решение, клетки, которые мы можем перепрограммировать внутри сердца, чтобы естественным образом стабилизировать сердцебиение ".

В последнем исследовании Чинголани и его команда использовали ту же технологию модифицированной мессенджерной РНК (мРНК), которая использовалась при создании вакцин Pfizer и Moderna против COVID-19. МРНК несет информацию от генов для производства белков, строительных блоков жизни.

Вакцина с мРНК - это, по сути, код, который, попадая в клетку, приказывает ей вырабатывать определенный белок.

В своем последнем исследовании исследователи ввели лабораторным мышам мРНК, которая была химически модифицирована для экспрессии белка под названием TBX18. При этом они обнаружили, что сердечные клетки "сопротивлялись": они подавляли экспрессию белка TBX18, производя микроРНК, собственные регуляторные молекулы природы, которые специфически регулируют экспрессию генов. В результате количество вырабатываемого белка TBX18 было недостаточным для поддержания сердцебиения.

Команда искала способ обойти подавляющий эффект микроРНК. После определения точных вовлеченных микроРНК исследователи использовали химические антагонисты для специфического подавления этих микроРНК, увеличения экспрессии белка TBX18 и стабилизации сердцебиения.

"Эта концепция, согласно которой клетки "дают отпор" модифицированной РНК, имеет практическое значение, поскольку она подсказывает, как можно повысить эффективность РНК-терапии", - сказал автор исследования Эдуардо Марбан, доктор медицинских наук, исполнительный директор Института сердца им. Шмидта и заслуженный профессор Фонда семьи Марка С. Сигела. "Теперь у нас есть более четкое представление о том, как ингибировать микроРНК, отпустить тормоз и в конечном итоге добиться лучшей экспрессии генов".

Что не менее важно, исследователи обнаружили, что аналогичная реакция — способность клеток сопротивляться — играет роль в ограничении экспрессии VEGF-A, альтернативного типа химически модифицированной РНК-мессенджера, которая использовалась для выращивания новых кровеносных сосудов.

В качестве следующего шага Чинголани, Марбан и команда планируют дополнительные исследования для оценки долгосрочной эффективности и безопасности с целью в конечном итоге применить полученные данные для повышения эффективности мРНК-терапии в клинических испытаниях.