Используя систему редактирования генов CRISPR-Cas9, исследователи Юго-Западного университета исправили мутации, ответственные за распространенное наследственное заболевание сердца, называемое дилатационной кардиомиопатией (DCM), в клетках человека и мышиной модели заболевания. Их результаты, опубликованные в журнале Science Translational Medicine, могут однажды дать надежду примерно 1 из 250 человек во всем мире, страдающих этим заболеванием.

"Все характеристики заболевания, которые мы наблюдаем из-за этих мутаций, были обращены вспять с помощью терапии CRISPR-Cas9. Справедливо сказать, что успех этого подхода полностью превзошел наши ожидания", - сказал Эрик Олсон, доктор философии, заведующий кафедрой и профессор молекулярной биологии в UTSW, который совместно руководил исследованием с коллегами Рондой Бассел-Дуби, доктором философии, профессором молекулярной биологии, и Такахико Нисиямой, доктором медицины, Доктор философии, постдокторант в лаборатории Олсона.

DCM вызван мутациями в гене, известном как РНК-связывающий мотивный белок 20 (RBM20), который влияет на выработку сотен белков в клетках сердечной мышцы, ответственных за насосную функцию сердца. Это заболевание наносит широкомасштабный ущерб всему сердцу, постепенно разрушая его способность сокращаться и приводя к тому, что оно становится чрезвычайно увеличенным и со временем выходит из строя. Лечение ограничивается лекарствами, которые могут улучшить сократительную функцию, но не обеспечивают постоянного лечения, или пересадкой сердца, которая часто невозможна из-за нехватки донорских органов.

Стремясь атаковать первопричину этого заболевания, доктор Дж. Олсон, Бассел-Дуби, Нисияма и их коллеги обратились к CRISPR-Cas9, популярному инструменту для генетических исследований, получившему Нобелевскую премию по химии в 2020 году. Используя эту систему, исследователи потенциально могут корректировать вызывающие заболевание мутации в важных генах.

На данный момент Управление по контролю за продуктами и лекарствами одобрило единственное клиническое испытание, в котором используется эта технология для лечения серповидноклеточной анемии. Однако доктор Олсон сказал, что CRISPR-Cas9 обладает огромным потенциалом для лечения неисчислимого числа других генетических заболеваний. Доктор Олсон и его коллеги использовали редактирование гена CRISPR для разработки метода остановки прогрессирования мышечной дистрофии Дюшенна на животных моделях.

Чтобы определить применимость этого подхода к DCM, исследовательская группа использовала вирус для доставки компонентов CRISPR-Cas9 в клетки сердечной мышцы, полученные из клеток человека, несущих два различных типа мутаций, вызывающих DCM. Ученые использовали эту технологию редактирования генов, чтобы поменять местами один нуклеотид, основную единицу ДНК, для исправления одного типа мутации. В другом наборе клеток исследователи заменили фрагмент ДНК из мутировавшего RBM20 здоровым сегментом этого гена.

После обработки CRISPR-Cas9 мутантные клетки постепенно утратили характеристики, присущие DCM: белок, продуцируемый RBM20, переместился на свое нормальное место в ядре, и клетки начали вырабатывать здоровые белки.

Когда исследователи вводили лечение CRISPR-Cas9 1-недельным мышам, несущим одну из этих мутаций, у животных никогда не развивалось увеличенное сердце и продолжительность жизни была нормальной. У необработанных мышей наблюдались симптомы, зеркально отражающие симптомы пациентов с DCM у людей.

Ученые сказали, что остается несколько проблем, прежде чем эта терапия может быть использована у пациентов с ДКМВ. Необходима работа для обеспечения того, чтобы эффекты CRISPR-Cas9 были постоянными и точными, а также чтобы доставлялась минимально возможная доза. Также предстоит определить, можно ли применять это лечение у пациентов, заболевание которых находится на более поздней стадии. Тем не менее, доктор Олсон сказал, что он оптимистично настроен в отношении того, что эта система может быть использована для лечения множества других семейных заболеваний.

"Темпы развития этой области действительно захватывают дух", - сказал он. "Я ожидаю, что если это перейдет к пациентам, то мы говорим не о десятилетиях, а о годах".