Иммунологи Юго-Западного университета обнаружили ключевое патогенное событие, вызванное ожирением, которое может спровоцировать тяжелые формы неалкогольной жировой болезни печени и потенциальную печеночную недостаточность. Результаты исследования, опубликованные в журнале Immunity, могут проложить путь к разработке терапии для лечения неалкогольного стеатогепатита (NASH).

Команда под руководством Чженю Чжуна, доктора философии, и Шуан Лян, доктора философии, доцента кафедры иммунологии, обнаружила, что постоянное ожирение может повредить рецептор макрофагов, называемый TREM2, тем самым нарушая важнейшую функцию, которая в противном случае сдерживает воспаление печени. Затем этот дисбаланс подпитывает хроническое воспаление печени, что приводит к развитию НАСГ.

НАСГ является агрессивной формой неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) - спектра хронических заболеваний печени, которые начинаются как доброкачественная жировая болезнь печени, но могут прогрессировать в более продвинутые стадии заболевания, включая НАСГ, цирроз и даже гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК), доминирующую форму первичного рака печени. Основные молекулярные механизмы, вызывающие прогрессирование жировой болезни печени до NASH и далее, не были известны исследователям, что создает значительные препятствия для разработки эффективных методов лечения.

Восполняя этот пробел в знаниях, доктора Чжун и Лян обнаружили, что диетическое ожирение повышает экспрессию TREM2 в инфильтрирующих печень макрофагах - критической популяции иммунных клеток, ответственных за удаление поврежденных липидами гепатоцитов.

"Удаление поврежденных клеток макрофагами (этот процесс также называют эффероцитозом) является ключом к поддержанию иммунной тишины в жировой печени для предотвращения хронического воспаления и НАСГ", - сказал доктор Лян.

Изучив экспрессию TREM2 во время развития НАСГ, исследователи неожиданно обнаружили, что постоянное ожирение значительно ухудшает макрофаг-зависимое удаление поврежденных липидами гепатоцитов, вызывая расщепление и инактивацию TREM2.

"Мы обнаружили, что два провоспалительных цитокина, TNF и IL-1β, активируют протеиназу ADAM17 в макрофагах, которая, в свою очередь, расщепляет и инактивирует TREM2. Это приводит к аберрантному накоплению нагруженных липидами, умирающих гепатоцитов в печени, где они вызывают хроническое воспаление печени и последующее развитие НАСГ", - говорит д-р Чжун, сотрудник Комплексного онкологического центра Гарольда К. Симмонса и стипендиат Института профилактики и исследования рака Техаса в области онкологических исследований Юго-Западного университета. "Мы считаем, что блокирование расщепления TREM2 для восстановления способности макрофагов удалять поврежденные липидами гепатоциты имеет большой потенциал для лечения НАСГ".

Кроме того, они обнаружили, что расщепленный продукт, растворимый TREM2 (sTREM2), количество которого резко повышается в циркуляции мышей с НАСГ и пациентов, может служить неинвазивным биомаркером НАСГ.

Лаборатория Чжун сосредоточена на понимании фундаментальных молекулярных механизмов, с помощью которых формируется хроническое воспаление печени. "В связи с беспрецедентной эпидемией ожирения, НАСГ стала основным хроническим заболеванием печени, поражающим примерно 3-5% населения планеты", - говорит д-р Чжун, член Отдела фундаментальных наук Юго-Западной высшей школы биомедицинских наук.

"Используя сочетание биохимических, генетических, молекулярных, иммунологических, визуализационных и гистохимических инструментов, а также одноклеточных "омических" анализов, наша конечная цель - выявить фундаментальные молекулярные механизмы, лежащие в основе хронического воспаления печени, и изучить, можно ли применить такие новые механистические знания для улучшения восстановления и регенерации печени после травмы, тем самым предотвращая прогрессирование NAFLD в NASH и HCC".