Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, возникают в результате потери определенных типов нейронов из-за аномального накопления мутантных белков. Хотя было установлено, что определенные области мозга особенно уязвимы при каждом из этих заболеваний, причины и точные механизмы, лежащие в основе этой дифференциальной уязвимости клеток и областей мозга к токсичным мутантным белкам, не вполне понятны.

Недавнее исследование, проведенное в лаборатории доктора Худы Зогби, заслуженного профессора Медицинского колледжа Бейлора и директора-основателя Неврологического исследовательского института имени Яна и Дэна Дунканов (Duncan NRI) при Техасской детской больнице, рассматривает этот вопрос в контексте спиноцеребеллярной атаксии типа 1 (SCA 1) и раскрывает разнообразие молекулярных игроков и путей, способствующих развитию этого нейродегенеративного расстройства.

Это открытие, опубликованное в журнале Neuron, открывает путь к лучшему пониманию региональной уязвимости при других нейродегенеративных заболеваниях.

SCA1 - это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое встречается примерно у одного-двух из 100 000 человек в мире и характеризуется, прежде всего, потерей двигательной координации и равновесия. Оно вызвано наличием мутантного белка ATXN1 с длинными непрерывными участками, называемыми полиглутаминовыми (polyQ) повторами.

В здоровых нейронах ATXN1 взаимодействует с капикуа (CIC), белком, который репрессирует экспрессию нескольких генов. С другой стороны, когда мутантный ATXN1 связывается с CIC, гены-мишени CIC гиперэкспрессируются, что в конечном итоге является токсичным для нейронов. Предыдущие исследования показали, что все изменения в клетках Пуркинье мозжечка в мышиных моделях SCA1 происходят из-за повышенной активности комплекса ATXN1-CIC.

Однако белок ATXN1 широко экспрессируется и функционирует в различных областях мозга.

"Ключевой вопрос, который удивительным образом остается неизученным, заключается в том, определяет ли CIC токсичность ATXN1 в других областях мозга или другие молекулярные игроки вызывают токсичность в других пораженных нейронах", - говорит Зогби, который также является исследователем Медицинского института Говарда Хьюза.

Для решения этого вопроса Стефани Коффин, аспирантка лаборатории Зогби, создала новую модель мыши SCA1, имитирующую человеческую мутацию ATXN1 и ее влияние на весь мозг. В этой модели ген ATXN1 имеет расширенный полиглутаминовый участок, но она также мутировала две аминокислоты, которые являются критическими для взаимодействия ATXN1-CIC.

Команда Зогби обнаружила, что эти две мутации полностью отменяют взаимодействие ATXN1-CIC во всех областях мозга.

"Нарушение комплекса ATXN1-CIC привело к частичному улучшению неврологических симптомов SCA1, таких как двигательная инкоординация, дыхание и короткая продолжительность жизни, и привело в норму только часть изменений экспрессии генов", - сказал Коффин.

"Вместе эти результаты дали нам подсказку, что CIC, вероятно, не единственный интерактор ATXN1, который является движущей силой SCA1, и что дополнительные молекулярные игроки могут способствовать развитию и прогрессированию различных неврологических симптомов, наблюдаемых у пациентов с SCA1 и на животных моделях".

Чтобы выявить дополнительные интеракторы ATXN1, они провели беспристрастный протеомный анализ с использованием иммунопреципитации и масс-спектрометрии.

"Учитывая, что транскрипционные изменения являются отличительной чертой SCA1, мы сосредоточились на трех транскрипционных факторах, которые экспрессируются в различных областях мозга человека и мыши, - ZKSCAN1, ZBTB5 и RFX1", - добавил Коффин, который в настоящее время является менеджером программы неврологии в компании Pelagos Pharma.

"Мы проверили взаимодействие между ATXN1 и этими вновь выявленными партнерами и обнаружили, что экспрессия генов, регулируемых RFX1 и ZKSCAN1, была изменена в нейронах мышей SCA1 и человека. Более того, эти два вновь выявленных партнера - RFX1 и ZKSCAN1 - вместе с CIC, по прогнозам, регулируют около 33% генов, экспрессия которых изменена в мышиных моделях SCA1, что подчеркивает важную роль, которую они играют в патогенезе этого расстройства".

"Мы были весьма удивлены, обнаружив, что при этом расстройстве с одним геном мутантный белок использует разных партнеров для управления токсичностью в разных клетках мозга", - сказал Зогби. "На самом деле, это исследование подчеркивает важность изучения партнеров других белков, вызывающих заболевания, не только для других полиглутаминовых заболеваний, но и, в целом, для всех нейродегенеративных заболеваний. Только благодаря таким систематическим исследованиям мы сможем понять механизмы, вызывающие эти заболевания, и иметь больше возможностей для поиска терапевтических вмешательств".