Сепсис - это опасное для жизни состояние, возникающее в результате чрезмерно активной реакции организма на инфекцию, что приводит к повреждению собственных тканей и органов. Первое известное упоминание о "сепсисе" датируется более чем 2 700 лет назад, когда греческий поэт Гомер использовал его как производное от слова "sepo", что означает "я гнию".

Несмотря на значительные улучшения в понимании иммунологических механизмов, лежащих в основе сепсиса, он по-прежнему остается серьезной медицинской проблемой, от которой ежегодно страдают 750 000 человек в США и около 50 миллионов человек во всем мире. В 2017 году сепсис стал причиной 11 миллионов смертей во всем мире и является самым дорогостоящим медицинским заболеванием в США, ежегодно обходясь в десятки миллиардов долларов.

Мы - исследователи, изучающие, как определенные виды бактерий взаимодействуют с клетками во время инфекций. Мы хотели понять, как именно чрезмерно активный иммунный ответ может привести к пагубным и даже смертельным последствиям, таким как сепсис. В нашем исследовании, недавно опубликованном в журнале Science Immunology, мы обнаружили клетки и молекулы, которые потенциально вызывают смерть от сепсиса.

TNF в аутоиммунитете и сепсисе

Реакция организма на инфекцию начинается с того, что иммунные клетки распознают компоненты вторгшегося патогена. Затем эти клетки выделяют молекулы, такие как цитокины, которые помогают уничтожить инфекцию. Цитокины - это обширная группа небольших белков, которые привлекают другие иммунные клетки к месту инфекции или повреждения.

Хотя цитокины играют важную роль в иммунном ответе, чрезмерное и неконтролируемое производство цитокинов может привести к опасному цитокиновому шторму, связанному с сепсисом. Цитокиновые бури впервые были замечены в контексте болезни "трансплантат против хозяина", возникающей при осложнениях трансплантации. Они также могут возникать при вирусных инфекциях, включая COVID-19. Этот неконтролируемый иммунный ответ может привести к полиорганной недостаточности и смерти.

Среди сотен существующих цитокинов фактор некроза опухоли, или TNF, является самым мощным и наиболее изученным за последние 50 лет.

Своим названием фактор некроза опухолей обязан способности вызывать гибель опухолевых клеток, когда иммунная система стимулируется бактериальным экстрактом, называемым токсином Коули, по имени исследователя, который выделил его более века назад. Позже было установлено, что этот токсин является липополисахаридом, или ЛПС, компонентом внешней мембраны некоторых видов бактерий. ЛПС является самым сильным из известных триггеров TNF, который, приходя в боевую готовность, способствует привлечению иммунных клеток к месту инфекции для уничтожения вторгшихся бактерий.

В нормальных условиях TNF способствует таким полезным процессам, как выживание клеток и регенерация тканей. Однако производство TNF должно жестко регулироваться, чтобы избежать устойчивого воспаления и непрерывной пролиферации иммунных клеток. Неконтролируемая выработка TNF может привести к развитию ревматоидного артрита и других подобных воспалительных заболеваний.

В условиях инфекции TNF также должен жестко регулироваться, чтобы предотвратить чрезмерное повреждение тканей и органов в результате воспаления и чрезмерно активного иммунного ответа. Когда TNF не контролируется во время инфекций, это может привести к сепсису. В течение нескольких десятилетий исследования септического шока моделировались путем изучения реакции на бактериальный LPS. В этой модели ЛПС активирует определенные иммунные клетки, которые запускают выработку воспалительных цитокинов, в частности TNF. Это приводит к чрезмерной пролиферации иммунных клеток, их привлечению и гибели, что в конечном итоге приводит к повреждению тканей и органов. Слишком сильный иммунный ответ - это не очень хорошо.

Исследователи показали, что блокирование активности TNF может эффективно лечить многочисленные аутоиммунные заболевания, включая ревматоидный артрит, псориатический артрит и воспалительные заболевания кишечника. Использование блокаторов TNF резко возросло за последние десятилетия, достигнув объема рынка примерно в 40 миллиардов долларов.

Однако блокаторы TNF оказались безуспешными в предотвращении цитокинового шторма, который может возникнуть при инфекциях COVID-19 и сепсисе. Отчасти это объясняется тем, что то, как именно TNF вызывает токсическое воздействие на организм, до сих пор плохо изучено, несмотря на многолетние исследования.

Изучение сепсиса может дать некоторые подсказки о том, как TNF опосредует реакцию иммунной системы на инфекцию. При острых воспалительных состояниях, таких как сепсис, блокаторы TNF в меньшей степени способны устранить перепроизводство TNF. Однако исследования на мышах показали, что нейтрализация TNF может предотвратить смерть животного от бактериального LPS. Хотя исследователи пока не понимают причину этого расхождения, оно подчеркивает необходимость дальнейшего понимания того, как TNF способствует развитию сепсиса.

Известно, что клетки крови, образующиеся в костном мозге, или миелоидные клетки, являются основными производителями TNF. Поэтому мы задались вопросом, не являются ли миелоидные клетки также посредниками при смерти, вызванной TNF.

Сначала мы определили, какие именно молекулы могут обеспечить защиту от смерти, вызванной TNF. Когда мы ввели мышам смертельную дозу TNF, мы обнаружили, что у мышей, лишенных TRIF или CD14, двух белков, обычно связанных с иммунным ответом на бактериальный LPS, но не TNF, выживаемость повысилась. Это совпадает с результатами нашей предыдущей работы, в которой мы определили, что эти факторы являются регуляторами белкового комплекса, контролирующего гибель клеток и воспаление в ответ на LPS.

Далее мы хотели выяснить, какие клетки участвуют в гибели, вызванной TNF. Когда мы ввели смертельную дозу TNF мышам, лишенным этих двух белков в двух конкретных типах миелоидных клеток, нейтрофилах и макрофагах, у мышей уменьшились симптомы сепсиса и повысилась выживаемость. Этот вывод позволяет считать макрофаги и нейтрофилы основными пусковыми механизмами для TNF-опосредованной смерти у мышей.

Наши результаты также позволяют рассматривать TRIF и CD14 как потенциальные мишени для лечения сепсиса, способные одновременно снижать гибель клеток и воспаление.