Недавнее стремление добиться максимальной эффективности вакцин вызвало множество новых открытий в иммунологии, выявив многочисленные парадигмы с неиспользованным терапевтическим потенциалом. Одна из растущих отраслей исследований посвящена тканерезидентным Т-клеткам памяти (ТРМ-клеткам) - типу иммунных клеток, которые обеспечивают длительную защиту от патогенов, атакующих определенные органы и ткани.

В новом исследовании, опубликованном 28 декабря 2022 года в журнале Immunity, ученые из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего раскрыли ранее не оцененную сложность биологии клеток ТРМ в кишечнике, что может вдохновить новое поколение точных терапевтических средств против инфекций, рака и аутоиммунных заболеваний.

После перенесенной инфекции иммунная система оставляет после себя Т-клетки памяти, которые сохраняют длительную молекулярную память о патогене и готовы бить тревогу в случае его возвращения. В то время как некоторые Т-клетки памяти предназначены для циркуляции в кровотоке и обеспечения защиты всего организма, другие находятся в определенных органах и специализируются на борьбе с патогенами, направленными на эту часть тела. Эти клетки ТРМ могут обеспечивать пожизненный иммунитет в тканях-мишенях, но при чрезмерной активации могут также способствовать развитию аутоиммунных заболеваний.

"Клетки TRM - это первые ответчики, находящиеся на переднем крае инфекции", - говорит старший автор исследования Джон Т. Чанг, доктор медицины, профессор Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего. "Большинство наших вакцин разработаны для обеспечения системного иммунитета, но мы можем добиться еще лучшей защиты, если вместо этого сосредоточимся на усилении тканеспецифических клеток, которые первыми встречают патоген".

Например, с респираторным вирусом лучше всего бороться, укрепляя клетки ТРМ в носу и легких, а с патогенным микробом в кишечнике - укрепляя клетки ТРМ в кишечнике. Таким образом, цель состоит в разработке терапевтических средств, которые могли бы стимулировать образование и поддержание клеток ТРМ или, в случае аутоиммунного заболевания, устранить иммунные клетки, нарушив эти же пути.

Проблема в том, что ученым еще многое предстоит узнать о том, что помогает клеткам ТРМ формироваться и выживать, и эти правила могут быть совершенно разными в каждом типе ткани.

Для изучения этого вопроса исследователи провели серию экспериментов по изучению клеток ТРМ у мышей из четырех различных отделов кишечника: двух органов (тонкой кишки и толстой кишки) и двух различных тканевых слоев в каждом из них (интраэпителиальный слой и слой lamina propria).

Эксперименты показали, что клетки ТРМ в каждом типе ткани демонстрировали различные паттерны экспрессии цитокинов и гранзимов, а также существенную транскрипционную, эпигенетическую и функциональную гетерогенность. Другими словами, один и тот же тип иммунных клеток в каждой части кишечника оказался очень разным по своему молекулярному составу, функции и химическим сигналам, от которых они зависят.

В дополнение к этому, каждая популяция клеток также показала дифференциальную зависимость от Eomesodermin (Eomes), транскрипционного фактора, который, как известно, влияет на развитие клеток ТРМ. На основании предыдущих данных, собранных в коже, печени и почках, считалось, что Eomes подавляет клетки ТРМ, но новые эксперименты показали, что в тонком кишечнике все обстоит наоборот. Там Eomes оказался удивительно важным для выживания клеток ТРМ. Однако в толстой кишке дело обстояло иначе, что подчеркивает высокую контекстную специфичность даже в пределах кишечника.

Будущие исследования позволят определить правила формирования и поддержания клеток ТРМ в других тканях и выяснить, чем обусловлена их специфичность. Например, авторы предполагают, что различия в микробиоме тонкой и толстой кишки могут способствовать уникальным потребностям их клеток ТРМ, поэтому манипулирование микробиомом может стать еще одним подходом к регулированию иммунных клеток в кишечнике.

"В будущем мы хотим думать о вакцинах и других терапевтических препаратах, которые будут соответствовать специфическим потребностям каждого органа", - говорит Чанг. "Зная, что необходимо каждому типу тканей для поддержания формирования и поддержания клеток ТРМ, мы сможем обеспечить наиболее эффективную иммунную защиту от болезней".