Исследователи из Онкологического центра MD Anderson Техасского университета обнаружили новую комбинацию иммунотерапии, направленную на контрольные точки как в Т-клетках, так и в миелоидных супрессорных клетках, которая успешно перепрограммирует иммунное микроокружение опухоли (TIME) и значительно улучшает противоопухолевый ответ в доклинических моделях рака поджелудочной железы.

В этом исследовании, опубликованном сегодня в журнале Nature Cancer, ученые использовали комплексное иммунное профилирование рака поджелудочной железы у мышей и человека для систематического определения механизмов устойчивости к иммунотерапии и изучения потенциальных терапевтических мишеней. Они обнаружили, что нейтрализация нескольких отдельных иммуносупрессивных механизмов РПЖ резко улучшает показатели выживаемости в лабораторных моделях, указывая на потенциальный вариант лечения этого печально известного смертельного и не реагирующего на терапию рака.

"Эта тройная комбинированная терапия привела к беспрецедентному лечебному ответу в наших моделях", - сказал соответствующий автор Рональд ДеПиньо, доктор медицинских наук, профессор биологии рака. "Преобладало мнение, что рак поджелудочной железы невосприимчив к иммунотерапии, но это доклиническое исследование показывает, что он может быть уязвим при правильной комбинированной терапии. Более того, присутствие этих мишеней в образцах рака поджелудочной железы человека создает захватывающую возможность того, что такие терапевтические комбинации могут однажды помочь нашим пациентам".

Рак поджелудочной железы является одной из основных причин смерти от рака в США, отчасти потому, что 80% случаев диагностируется на поздней стадии. Рак поджелудочной железы также считается "неиммуногенным", то есть он не реагирует на широко используемые ингибиторы иммунных контрольных точек анти-PD-1 и анти-CTLA-4. Отчасти это связано с иммуносупрессивными условиями в ВРЕМЯ, но механизмы, лежащие в основе этой резистентности, до конца не изучены.

Исследователи использовали высокоразмерное иммунное профилирование и одноклеточное секвенирование РНК для изучения того, как на TIME влияют различные виды иммунотерапии. Они выявили специфические белки иммунных контрольных точек, 41BB и LAG, которые высоко экспрессируются в истощенных Т-клетках.

При тестировании антител, нацеленных на эти контрольные точки, исследователи заметили, что у моделей, получавших комбинированное лечение агонистом 41BB и антагонистом LAG3, замедлялась прогрессия опухоли, повышались показатели противоопухолевого иммунитета и значительно улучшалась выживаемость по сравнению с лечением одним из антител или другими ингибиторами контрольных точек. Примечательно, что эти доклинические исследования в точности повторяли данные, полученные на людях, в части отсутствия эффективности терапии анти-PD1 или анти-CTLA-4.

Исследователи также подтвердили, что эти две терапевтические мишени присутствуют в образцах рака поджелудочной железы человека: у 81% и 93% проанализированных пациентов были обнаружены Т-клетки с экспрессией 41BB и LAG3, соответственно.

Поскольку эта комбинация двух терапий не полностью устраняла установленные опухоли, исследователи также изучили усилия по перепрограммированию TIME для дальнейшей сенсибилизации опухолей к иммунотерапии. В исходном состоянии TIME содержал большое количество миелоидных супрессорных клеток (MDSC), экспрессирующих CXCR2, белок, связанный с привлечением иммуносупрессивных клеток. Ингибирование только CXCR2 снижало миграцию MDSC и блокировало рост опухоли, но не приводило к излечению. Это побудило исследователей рассмотреть комбинацию, направленную на 41BB, LAG3 и CXCR2.

Именно эта тройная комбинация привела к полной регрессии опухоли и улучшению общей выживаемости в 90% доклинических моделей. В более строгой лабораторной модели, в которой развиваются множественные спонтанно возникающие опухоли с более высокой устойчивостью к лечению, комбинация достигла полной регрессии опухоли более чем в 20% случаев.

"Это обнадеживающие результаты, особенно учитывая отсутствие эффективных вариантов иммунотерапии при раке поджелудочной железы", - сказал ДеПиньо. "Воздействуя на многочисленные синергетические механизмы, которые мешают иммунному ответу, мы можем дать Т-клеткам шанс бороться с этими опухолями. Конечно, нам еще предстоит увидеть, как эта комбинация превратится в безопасный и эффективный режим в клинике, и мы приглашаем других исследователей развить эти результаты. Мы с оптимизмом смотрим на то, что рак поджелудочной железы и, надеемся, другие неиммуногенные виды рака в конечном итоге могут стать уязвимыми для комбинированной иммунотерапии".

Авторы отмечают, что эти конкретные иммунотерапевтические агенты в настоящее время проходят клинические испытания в качестве монотерапии, что предполагает потенциальные возможности для быстрого перевода этой тройной комбинации в клинические исследования.