Исследователи из UCSF разработали новый, потенциально жизненно важный подход, который может предотвратить отторжение антителами иммунных клеток, созданных для терапии и трансплантации.

Отторжение, опосредованное антителами - в отличие от химической атаки, инициируемой иммунными клетками - оказалось особенно сложным для решения, что сдерживает развитие некоторых методов лечения.

Новая стратегия, описанная в номере журнала Nature Biotechnology от 2 января 2023 года, предполагает использование "ложного" рецептора для захвата антител и выведения их из обращения до того, как они смогут убить терапевтические клетки, которые они рассматривают как вторгшихся чужаков. Эта тактика также может быть полезна при пересадке органов.

"Это опосредованное антителами отторжение очень трудно преодолеть", - говорит Тобиас Деузе, доктор медицины, заведующий кафедрой кардиохирургии имени Джулиана И.Э. Хоффмана, доктор медицины и старший автор исследования. "Поэтому, вместо того чтобы пытаться подавить иммунную систему пациента, мы искали способы изменить клетки, которые получит пациент, и дать им возможность выжить".

Защита дружественных, но чужих клеток

Наиболее известными клеточными методами лечения в США являются методы лечения химерными антигенными рецепторами (CAR) Т-клеток. Эти CAR-T-терапии часто используются для успешного лечения определенных форм лимфом, типа часто смертельного рака. Но применять их против солидных опухолей оказалось гораздо сложнее.

До недавнего времени большинство CAR-T-терапий создавалось с использованием собственных клеток пациента, но долгосрочная коммерческая жизнеспособность клеточных терапий всех типов будет зависеть от "аллогенных" клеток - терапевтических клеток массового производства, выращенных из источника вне пациента.

Как и в случае с пересаженными органами, иммунная система реципиента, скорее всего, будет рассматривать любые чужеродные клетки или ткани, созданные на их основе, как чужеродные и отторгать их, по словам Деуза. "Мы уже проходили через это при пересадке органов, поэтому мы знаем, что нас ждет при пересадке клеток", - сказал Дьюз, хирург по пересадке сердца, которому не чужды проблемы, связанные с иммунным отторжением. "Эта проблема, вероятно, станет серьезным препятствием для любого типа аллогенной клеточной трансплантации".

Клинические испытания аллогенной CAR-T терапии дали худшие результаты, чем лечение, полученное из клеток пациентов, отметил Деузе, добавив, что иммунотерапия сопряжена с дополнительными проблемами, связанными с тем, что эти свободно плавающие клетки более подвержены иммунной атаке, чем клетки в пересаженном органе.

"Мы должны найти лучшие способы защиты этих клеток", - сказал он.

Дублирование антител с помощью приманки

Обычно, когда антитело связывается с клеткой, оно действует как своего рода метка, призывая иммунную клетку связаться с антителом и запустить эффективный процесс уничтожения меченой клетки. Чтобы остановить эту цепную реакцию, Деузе и его команда разработали метод, позволяющий поймать антитела до того, как они свяжутся с клетками, и предотвратить активацию иммунного ответа.

Исследователи генетически сконструировали три типа клеток - инсулин-продуцирующие клетки панкреатического островка, клетки щитовидной железы и CAR-T-клетки - так, чтобы каждый тип производил и отображал на своей поверхности большое количество белка под названием CD64.

На этих клетках CD64, который прочно связывает антитела, ответственные за этот тип иммунного отторжения, действовал как своего рода приманка, захватывая антитела и связывая их с клеткой, чтобы они не активировали иммунные клетки.

"Мы увидели, что можем захватывать высокие уровни этих антител, что привело к очень надежной защите терапевтических клеток", - сказал Дьюз. "Это явное доказательство концепции такого подхода".

По его словам, предстоит еще много работы, прежде чем этот подход можно будет испытать на клетках, предназначенных для терапевтических целей, или на пересаженных клетках. Хотя такие клетки являются биологически сложными, они также дороги и трудны в производстве.

"Я надеюсь, что наша концепция поможет создать универсальные аллогенные клетки", - сказал Дьюз. "Это сделает лечение клеточными методами более дешевым и доступным, что сделает их доступными для большего числа пациентов".

Другие авторы работы - Алессия Гравина, Григол Тедиашвили и Соня Шрепфер из лаборатории трансплантации и иммунобиологии стволовых клеток (TSI)-Lab, Раджа Раджалингам из лаборатории иммуногенетики и трансплантации, Зои Куандт из отделения диабета, эндокринологии и метаболизма. Чад Дейзенрот из Агентства по охране окружающей среды США, Центр вычислительной токсикологии и воздействия также является автором.