Нейродегенеративные заболевания поражают миллионы людей во всем мире, и по мере увеличения продолжительности нашей жизни в ближайшие десятилетия ожидается, что от них пострадает еще больше людей. Тауопатии, такие как болезнь Альцгеймера, относятся к классу нейродегенеративных заболеваний, сопровождающихся накоплением белков тау, что в конечном итоге приводит к массовой потере клеток мозга. В настоящее время нет единого мнения о причинах, лежащих в основе этих заболеваний, и нет эффективных методов лечения.

В исследовании, опубликованном в журнале Neuron, исследователи из Медицинского колледжа Бейлора и Техасской детской больницы поставили перед собой цель провести объективный анализ для поиска генов, ингибирование которых может снизить уровень белка тау. Они выявили новые регуляторы тау, которые могут служить жизнеспособными и эффективными терапевтическими мишенями при болезни Альцгеймера и других тауопатиях.

Исследование проводилось под руководством доктора Худы Зогби, профессора молекулярной и человеческой генетики и неврологии в Бэйлоре и директора-основателя Неврологического исследовательского института имени Яна и Дэна Дунканов (НИИ Дунканов) в Техасской детской больнице. Исследование включало в себя междисциплинарное сотрудничество с другими преподавателями НИИ Дункана, докторами Хуаном Ботасом и Чжаньдуном Лю.

Межвидовой анализ выявил три новых регулятора тау

Сначала лаборатория Лю провела вычислительное моделирование и анализ прогнозирования известных 17 000 человеческих генов и составила сборник из 6 600 генов, которые были признаны "лекарственными", то есть белки, производимые этими генами, могут быть изменены с помощью химических соединений.

"Далее мы использовали межвидовой подход с участием клеток млекопитающих и плодовых мушек, чтобы прочесать эту большую коллекцию и найти гены, которые влияют на уровень тау как у млекопитающих, так и у плодовых мушек", - говорит доктор Джиёен Ким, доцент кафедры неврологии в лаборатории Зогби и ведущий автор исследования.

В обоих скринингах активность генов была снижена с помощью технологии РНК-интерференции, а в клеточном скрининге небольшое подмножество генов было подвергнуто воздействию технологии CRISPR.

"Наша стратегия параллельного проведения скрининга в клетках млекопитающих и плодовых мушках позволила нам выбрать мишени, которые показали себя как лучшие хиты в обоих видах, - сказал соавтор исследования доктор Исмаэль Аль-Рамахи, доцент кафедры молекулярной генетики и генетики человека в Бэйлоре и член НИИ Дункана.

Этот подход привел их к 11 новым проверенным регуляторам тау. Из них три - USP 7, RNF130 и RN149 - оказались на пути деградации белка убиквитина. Команда исследовала эти белки, чтобы понять, как их регуляция пути убиквитина, вероятно, откроет механистическое понимание деградации тау.

USP7, RNF130 и RNF149 регулируют уровень тау через систему CHIP

Команда обнаружила, что USP7 стабилизирует тау, защищая его от CHIP-опосредованной деградации. Они также обнаружили, что RNF130 и RNF149 снижают уровень деградации тау (CHIP). Чтобы проверить, могут ли эти целевые гены регулировать уровни CHIP и тау в мозге, команда отключила их экспрессию у взрослых мышей, сверхэкспрессирующих мутантный тау.

"Выключение экспрессии USP7, RNF130 или RNF149 у взрослых мышей с тауопатией повысило уровень CHIP и снизило уровень белков тау", - сказал Ким. "Мы также наблюдали снижение других признаков повреждения и нейровоспаления, опосредованного тау. Самое интересное, что эти мыши выполняли задачи, требующие обучения и памяти, так же хорошо, как и соответствующие по возрасту нормальные мыши, что является сильным показателем того, что повышение уровня CHIP в дополнение к сопутствующему снижению уровня тау может улучшить нейроны и общую функцию мозга у этих мышей".

Хотя эти три белка никогда ранее не были связаны друг с другом, примечательно, что их функции сходятся на CHIP, что подчеркивает его центральную роль в поддержании уровня тау под контролем.

"Мы обосновали, что выявление регуляторов тау, которые можно ингибировать с помощью мелкомолекулярных препаратов, будет иметь смысл, учитывая вероятность того, что лечение для предотвращения деменции лучше всего начинать на досимптоматической стадии и, скорее всего, оно будет продолжаться десятилетиями", - сказал Зогби. "Мы рады, что нашли три мишени, которые снижают уровень тау и демонстрируют заметное улучшение характеристик заболевания, а также обучения и памяти в животных моделях. Это открытие открывает захватывающую возможность использования малых молекулярных ингибиторов для снижения уровня тау и, надеюсь, предотвращения дефицита памяти у людей, подверженных риску развития болезни Альцгеймера и других тауопатий".