Ингибиторы контрольных точек иммунитета - важные лекарственные препараты, которые усиливают ответ иммунной системы против различных видов рака, но на раковые клетки некоторых пациентов эти препараты не действуют или развивают устойчивость во время лечения.

Исследователи, возглавляемые командой из Массачусетской больницы общего профиля (MGH), которая является одним из основателей Mass General Brigham, и Института Брода Массачусетского технологического института и Гарварда, недавно выявили ген иммунного уклонения, который включен в некоторых из этих клеток, и обнаружили, что глушение этого гена повышает восприимчивость клеток к иммунотерапии.

Ген кодирует белок под названием TANK-связывающая киназа 1 (TBK1) - многофункциональный фермент, играющий важную роль в координации врожденных иммунных реакций на вирусы и другие вторгающиеся патогены.

В исследовании, опубликованном в журнале Nature под руководством старших авторов Рассела В. Дженкинса, доктора медицины, доктора философии, исследователя Центра онкологических исследований в MGH, доцента медицины в Гарвардской медицинской школе и ассоциированного члена Broad Institute, и Роберта Т. Мангусо, доктора философии, также исследователя Центра онкологических исследований в MGH, доцента медицины в Гарвардской медицинской школе и ассоциированного члена Broad Institute, было установлено, что удаление гена TBK1 повышает чувствительность опухолей к иммунной атаке.

Кроме того, в мышиных моделях рака лечение фармакологическим ингибитором, блокирующим активность белка TBK1, преодолело устойчивость опухолей к иммунотерапии, не вызывая потери веса или других признаков системной токсичности. Эта стратегия также сработала в новых моделях опухолей, созданных на основе пациентов, включая так называемые органотипические опухолевые сфероиды, полученные от пациента, или PDOTS, которые представляют собой "живые биопсии", содержащие собственные раковые клетки и иммунные клетки пациента.

Механистически, команда обнаружила, что блокирование TBK1 усиливает ответ на иммунотерапию, делая опухолевые клетки чувствительными к действию иммунных молекул, включая фактор некроза опухоли и интерферон.

"Нелогично, что потеря TBK1 может усилить иммунотерапию, поскольку считается, что этот белок способствует воспалению. Его отключение должно сделать опухоль менее чувствительной к лечению, а не более", - говорит Мангусо, который также является одним из руководителей проекта Tumor Immunotherapy Discovery Engine в Broad. "Однако мы обнаружили, что выключение TBK1 перепрограммирует реакцию опухолевых клеток на иммунные сигналы, называемые цитокинами, заставляя их умирать. Этот последний эффект оказывается критическим в данном контексте".

"Наши результаты показывают, что таргетинг TBK1 является новой и эффективной стратегией для преодоления устойчивости к иммунотерапии рака", - говорит Дженкинс. "Наша работа также обеспечивает основу для оценки других потенциальных мишеней иммунного уклонения в различных модельных системах с использованием комбинации генетических и фармакологических инструментов".