Мужская репродуктивная система служит "горячей точкой" для появления новых генов. Возможно, это объясняет, почему от отцов наследуется больше новых мутаций, чем от матерей. Однако это не объясняет, почему пожилые отцы передают больше мутаций, чем молодые. Механизмы, которые могут лежать в основе этих хорошо задокументированных тенденций, долгое время оставались загадкой.

Теперь новое исследование ученых Рокфеллеровского университета в журнале Nature Ecology & Evolution описывает, почему пожилые самцы плодовых мушек с большей вероятностью передают мутации своему потомству, что может пролить свет на риск наследственных заболеваний у людей.

Исследователи из лаборатории Ли Чжао изучали мутации, которые происходят во время производства спермы из половых клеток, известного как сперматогенез. Они обнаружили, что мутации часто встречаются в семенниках как молодых, так и старых плодовых мушек, но более многочисленны у старых мушек с самого начала. Более того, многие из этих мутаций, по-видимому, удаляются у молодых плодовых мушек в процессе сперматогенеза с помощью механизмов восстановления генома организма, но они не закрепляются в семенниках старых мушек.

"Мы пытались проверить, является ли более старая зародышевая линия менее эффективной в устранении мутаций, или же более старая зародышевая линия просто начинает более мутированной", - говорит первый автор исследования Юэн Витт, бывший аспирант лаборатории, а ныне специалист по вычислительной биологии в Biomarin Pharmaceuticals. "Наши результаты показывают, что на самом деле это и то, и другое. На каждом этапе сперматогенеза на одну молекулу РНК у старых мух приходится больше мутаций, чем у молодых".

Уход за собой на генетическом уровне

Геномы поддерживают свою чистоту с помощью нескольких ремонтных механизмов. Когда дело касается семенников, им приходится работать сверхурочно: в семенниках самая высокая скорость экспрессии генов среди всех органов. Более того, гены, которые высоко экспрессируются в сперматогенезе, имеют тенденцию иметь меньше мутаций, чем те, которые не экспрессируются. Это звучит контринтуитивно, но в этом есть смысл: Одна из теорий, объясняющих, почему в яичках экспрессируется так много генов, гласит, что это может быть своего рода механизмом геномного контроля - способ выявить и затем отсеять проблемные мутации.

Но когда дело доходит до старых сперматозоидов, исследователи обнаружили, что "прополка", по-видимому, прекращается. Предыдущие исследования показывают, что в этом может быть виноват неисправный механизм восстановления, связанный с транскрипцией, который исправляет только транскрибированные гены.

Наследственные или новые мутации?

Чтобы получить эти результаты, ученые из Лаборатории эволюционной генетики и геномики провели одноклеточное секвенирование РНК из семенников около 300 плодовых мушек, примерно половина из которых были молодыми (48 часов), а половина - старыми (25 дней), продолжая начатое в 2019 году направление исследований. Чтобы понять, были ли обнаруженные ими мутации соматическими, или унаследованными от родителей мух, или de novo - возникающими в зародышевой линии отдельной мухи - они затем секвенировали геном каждой мухи.

Они смогли подтвердить, что каждая мутация была подлинным оригиналом. "Мы можем прямо сказать, что эта мутация не присутствовала в ДНК той же мухи в ее соматических клетках", - говорит Витт. "Мы знаем, что это мутация de novo".

Этот нетрадиционный подход - получение геномных мутаций из секвенирования РНК одноклеточных, а затем сравнение их с геномными данными - позволил исследователям соотнести мутации с типом клеток, в которых они произошли. "Это хороший способ сравнить мутационную нагрузку между типами клеток, потому что вы можете проследить их на протяжении всего сперматогенеза", - говорит Витт.

Связь с человеком

Следующий шаг - расширить анализ на более возрастные группы мух и проверить, может ли возникнуть этот механизм транскрипционной репарации, и если да, то определить пути, ответственные за него, говорит Витт. "Какие гены, - задается он вопросом, - действительно определяют разницу между старыми и молодыми мухами в плане восстановления мутаций?".

Поскольку плодовые мушки обладают высокой репродуктивной способностью, изучение их мутаций может дать новое понимание влияния новых мутаций на здоровье человека и эволюцию, говорит Чжао.

Витт добавляет: "В основном неизвестно, является ли более мутировавшая мужская зародышевая линия более или менее фертильной, чем менее мутировавшая. Исследований на эту тему было не так много, разве что на популяционном уровне. И если люди наследуют больше мутаций от стареющих отцов, это увеличивает вероятность возникновения генетических нарушений de novo или некоторых видов рака".