Исследователи обнаружили, что класс старых антипсихотических препаратов может стать новым перспективным вариантом терапии для людей с диабетом 2 типа, помогая удовлетворить потребность пациентов, которые не могут принимать другие доступные в настоящее время методы лечения.

"Существует растущая потребность в поиске новых методов лечения диабета 2 типа", - говорит Джон Ашер, профессор факультета фармации и фармацевтических наук и ведущий автор недавнего исследования, опубликованного в журнале Diabetes.

Как объясняет Ашер, препарат метформин является одним из наиболее распространенных препаратов для лечения диабета 2 типа, но около 15 процентов пациентов не могут его принимать. Другой широко используемый класс препаратов (инсулиновые секретагоги) для лечения диабета не так эффективен для пациентов на поздних стадиях, которым также необходим другой вариант.

"Для пациентов, которые не могут принимать метформин, пациентов с поздней стадией диабета, когда их бета-клетки работают не так хорошо, когда вы пытаетесь найти новые методы лечения или новые комбинированные методы лечения по мере прогрессирования заболевания, становится все более важным найти новые классы препаратов, которые нацелены на новые механизмы, чтобы у вас было больше возможностей попытаться снизить уровень сахара в крови у этих людей", - объясняет Ушер.

Механизм, на который обратили внимание Ашер и его команда, - это сукцинил-КоА:3-кетокислота КоА трансфераза (SCOT), фермент, участвующий в процессе получения организмом энергии из кетонов. Они использовали компьютерное моделирование для поиска лекарств, которые потенциально могут взаимодействовать с SCOT, и остановились на старом поколении антипсихотических препаратов, классе лекарств под названием дифенилбутилпиперидины, или сокращенно ДБП.

Ранее Ашер и его команда обнаружили, что конкретный препарат этого класса под названием пимозид может быть использован для лечения диабета, но с тех пор они расширили свое внимание, чтобы выяснить, могут ли другие препараты класса DPBP также быть полезными для лечения этого заболевания.

"Сейчас мы протестировали три препарата, и все они взаимодействуют с этим ферментом", - говорит Ашер. "Все они улучшают контроль сахара в крови, не позволяя мышцам сжигать кетоны в качестве источника топлива".

"Мы считаем, что именно благодаря ингибированию SCOT эти антипсихотики могут получить вторую жизнь в качестве антидиабетических средств", - добавляет он.
Ускоренная разработка лекарств

Разработка лекарств - это сложный, длительный и дорогостоящий процесс. Он включает в себя клинические испытания для проверки безопасности и эффективности препарата и может легко обойтись в сотни миллионов долларов. Не говоря уже о том, что от разработки в лаборатории до применения в клинике или больнице могут пройти годы. Перепрофилирование существующего препарата может помочь ускорить этот процесс, отмечает Ашер.

"Если речь идет о старом препарате, который мы исторически использовали на людях и который больше не применяем, мы знаем, каковы его побочные эффекты, и в целом знаем, что он безопасен", - говорит он.

Хотя клинические испытания все еще необходимы, повторное использование препарата позволяет исследователям сосредоточиться на эффективности и безопасности нового предполагаемого применения, что дает возможность быстрее и экономичнее создать новый терапевтический препарат.

"Поскольку у вас уже есть данные о безопасности, это несколько ускоряет процесс", - говорит Ушер. "И с экономической точки зрения, часто потому, что многие из этих препаратов, которые ищут для перепрофилирования, более старые, они не имеют патента и стоят дешевле".

Перепрофилирование эффективно, потому что оно использует главную особенность большинства лекарств - их действие не ограничивается только одной мишенью в организме. Как объясняет Ашер, у большинства лекарств есть множество мишеней, на которые они могут воздействовать.

"Вот тут-то и приходит на помощь перепрофилирование", - говорит он. "Можем ли мы определить другие мишени, с которыми может взаимодействовать лекарство, и, определив эти другие мишени, сможем ли мы использовать это лекарство для лечения другого заболевания?".

Именно так поступила лаборатория Ашера, обнаружив, что препараты класса DPBP могут воздействовать на активность SCOT, а также на дофаминовые рецепторы, на которые они нацелены при первоначальном применении для лечения психоза.

Знание этих первоначальных мишеней может также обеспечить ценный контекст при доработке и улучшении перепрофилированного препарата. Поскольку препараты DPBP изначально были антипсихотиками, многие из их потенциальных побочных эффектов, таких как сонливость, головокружение или усталость, связаны с их воздействием на первоначальную мишень - допаминовые рецепторы в мозге. Лаборатория Ашера планирует попробовать создать модифицированную версию этого класса лекарств, которая не достигает мозга и имеет меньше потенциальных побочных эффектов.

"Для нас волнение заключается в том, что, похоже, все семейство этих соединений взаимодействует с этим белком [SCOT] и может улучшить контроль сахара в крови при диабете 2 типа".