Блокирование метаболизма железа в клетках иммунной системы может предложить новый подход к лечению системной красной волчанки (СКВ) - наиболее распространенной формы хронического аутоиммунного заболевания волчанки.

Междисциплинарная группа исследователей из Медицинского центра Университета Вандербильта обнаружила, что блокирование рецептора поглощения железа уменьшает патологию заболевания и способствует активности противовоспалительных регуляторных Т-клеток в мышиной модели СКВ. Результаты исследования были опубликованы 13 января в журнале Science Immunology.

Волчанка, включая СКВ, возникает, когда иммунная система атакует собственные здоровые ткани человека, вызывая боль, воспаление и повреждение тканей. Чаще всего волчанка поражает кожу, суставы, мозг, легкие, почки и кровеносные сосуды. По данным Американского фонда волчанки, около 1,5 миллиона американцев и 5 миллионов человек во всем мире страдают одной из форм волчанки.

Лечение волчанки направлено на борьбу с симптомами, снижение атаки иммунной системы на ткани и защиту органов от повреждения. Только один целевой биологический препарат был одобрен для лечения SLE - белимумаб в 2011 году.

"Придумать новые методы лечения волчанки было настоящей проблемой", - говорит Джеффри Ратмелл, доктор философии, профессор патологии, микробиологии и иммунологии, заведующий кафедрой иммунобиологии Корнелиуса Вандербильта. "Популяция пациентов и болезнь неоднородны, что затрудняет разработку и проведение клинических испытаний".

Группа Рэтмелла давно интересуется волчанкой как частью более широких усилий по пониманию механизмов аутоиммунитета.

Когда постдокторант Келси Восс, доктор философии, начала изучать метаболизм Т-клеток при волчанке, она заметила, что железо является "общим знаменателем во многих проблемах Т-клеток", - сказала она. Она также была заинтригована тем, что Т-клетки пациентов с волчанкой имеют высокий уровень железа, несмотря на то, что пациенты часто страдают анемией.

"Было непонятно, почему Т-клетки имеют высокий уровень железа и что это значит", - говорит Восс, первый автор статьи в журнале Science Immunology.

Для изучения метаболизма железа Т-клеток при волчанке Восс и Ратмелл привлекли опыт других исследователей из VUMC:

    Эрик Скаар, доктор философии, и его команда имеют опыт в изучении железа и других металлов;
    Эми Мейджор, доктор философии, и ее группа предоставили мышиную модель SLE; и
    Мишель Ормсет, доктор медицины, MSCI, и ее команда набрали пациентов с SLE для предоставления образцов крови.

Сначала Восс использовала CRISPR редактирование генома для оценки генов, управляющих железом в Т-клетках. Она определила рецептор трансферрина, который импортирует железо в клетки, как критический для воспалительных Т-клеток и ингибирующий для противовоспалительных регуляторных Т-клеток.

Исследователи обнаружили, что рецептор трансферрина был более высоко экспрессирован на Т-клетках мышей, предрасположенных к SLE, и Т-клетках пациентов с SLE, что привело к накоплению клетками слишком большого количества железа.

"Мы видим множество осложнений, возникающих из-за этого - митохондрии не функционируют должным образом, и другие сигнальные пути изменяются", - сказал Восс.

Антитело, блокирующее рецептор трансферрина, снижает уровень внутриклеточного железа, подавляет активность воспалительных Т-клеток и повышает активность регуляторных Т-клеток. Лечение мышей с предрасположенностью к SLE этим антителом уменьшило патологию почек и печени и увеличило выработку противовоспалительного фактора IL-10.

"Было действительно удивительно и интересно обнаружить различные эффекты рецептора трансферрина в разных типах Т-клеток", - сказал Восс. "Если вы пытаетесь бороться с аутоиммунным заболеванием путем воздействия на функцию Т-клеток, вы хотите подавить воспалительные Т-клетки, но не навредить регуляторным Т-клеткам. Именно этого и добились, воздействуя на рецептор трансферрина".

В Т-клетках пациентов с волчанкой экспрессия рецептора трансферрина коррелировала с тяжестью заболевания, а блокирование рецептора in vitro усиливало выработку IL-10.

Исследователи заинтересованы в разработке антител к рецептору трансферрина, которые связывались бы именно с Т-клетками, чтобы избежать возможных внецелевых эффектов (рецептор трансферрина опосредует поглощение железа во многих типах клеток). Они также заинтересованы в изучении деталей своего неожиданного открытия, что блокирование рецептора трансферрина усиливает активность регуляторных Т-клеток.