Клетки, претендующие на место в зародышевом центре, сталкиваются с жесточайшим отбором. Формируясь после воздействия патогена или вакцины, зародышевые центры действуют как своего рода академия подготовки иммунной системы, помогая В-клеткам совершенствовать свой ответ на угрозу. Только В-клетки с наибольшим сродством к патогену или вакцине попадают в эти структуры, где они подвергаются волнам мутаций для производства последовательно более сильных антител.

Но одна причуда этого процесса давно озадачивает ученых: зародышевые центры, похоже, со временем меняют критерии допуска. На более поздних стадиях существования зародышевого центра В-клетки с низким или нулевым сродством к вирусу наводняют некогда эксклюзивное место, в конечном итоге составляя до 30 процентов его выпускников. Новое исследование, опубликованное в журнале Cell, подробно описывает это явление и предполагает, что высокоаффинные В-клетки - те же самые, которые оттесняют на второй план неполноценные В-клетки на ранних стадиях, - вызывают этот поворот в зародышевых центрах на поздних стадиях. Полученные результаты проливают новый свет на то, как иммунная система отвечает на инфекции, такие как COVID и ВИЧ.

"Зародышевые центры - это открытые структуры, в которые постоянно поступают В-клетки", - говорит Мишель К. Нуссенцвейг, профессор Рокфеллера Занвил А. Кон и Ральф М. Стейнман. "Со временем порог присоединения снижается, и это приводит к появлению более разнообразного набора клеток-ответчиков".
Внутри зародышевого центра

Для исследования Нуссенцвейг и его коллеги отслеживали В-клетки в зародышевых центрах у мышей. Сначала они продемонстрировали, что в зародышевых центрах на ранних стадиях развития В-клетки попадают туда на основе их способности связываться с вакцинным антигеном. Поскольку запасы антигена в этой области ограничены, высокоаффинные В-клетки (те, у которых рецепторы особенно хорошо связывают антиген) захватывают антиген и должным образом попадают в зародышевый центр. В-клетки с низкой аффинностью остаются бродить снаружи.

Как же эти низкоаффинные антитела попадают в зародышевый центр на поздней стадии развития? После дальнейшего исследования команда обнаружила, что в зародышевом центре на поздней стадии элитные В-клетки начинают вырабатывать антитела, которые связываются с дендритными клетками, представляющими антиген. Густой лес комплексов антиген-антитело начинает засорять эту область, и возникает эквивалент молекулярной пробки. В итоге, ранее дефицитный антиген внезапно становится доступным для захвата. Низкоаффинные В-клетки связывают любой антиген, который лежит поблизости, и это их билет в зародышевый центр.

Парадоксально, но это означает, что те же самые высокоаффинные В-клетки, которые на ранних стадиях вытесняют низкоаффинные В-клетки из зародышевого центра, в конечном итоге приводят в движение тот самый процесс, благодаря которому эти неполноценные клетки в конечном итоге становятся допущенными. "Наша статья не только описывает и документирует это явление", - говорит Нуссенцвейг. "Она показывает, что механизм, с помощью которого это происходит, зависит от антител".
Меч о двух концах

Теоретически, введение наивных В-клеток в зародышевый центр достигает одной из главных целей иммунной системы. "Разнообразие - ключевая особенность иммунитета", - говорит Нуссенцвейг. "Иммунная система в целом делает много вещей, чтобы максимизировать разнообразие, и здесь зародышевые центры стремятся к разнообразию иммунного ответа, снижая порог и позволяя большему количеству клеток присоединиться".

Наивные В-клетки, у которых меньше времени на мутацию, когда они вторгаются в зародышевый центр на поздней стадии, неизбежно будут отличаться от тех элитных В-клеток, которые были там всегда. Поможет или помешает такое разнообразие в спектре иммунных клеток, встречающихся с патогеном, зависит от конкретного вируса. "Это может быть как очень положительным, так и очень отрицательным явлением, - говорит Нуссенцвейг.

Возьмем SARS-CoV-2, вирус с множеством антигенов (известных как эпитопы), которые антитела могут использовать для идентификации вируса и закрепления. После выхода из зародышевого центра наивные В-клетки вырабатывают антитела, отличные от зрелых, которые прикрепляются к разным эпитопам - каждый атакует вирус со своей стороны. Если вирус мутирует и сделает одно антитело менее эффективным или устаревшим, другие смогут обеспечить защиту. "Разнообразие дает вам больше мишеней, и вы можете создавать антитела к другим частям молекулы", - говорит Нуссенцвейг. "Для вирусов атипичной пневмонии это потрясающе, и отчасти благодаря этому мы можем бороться с вариантами, когда заражаемся".

Не так обстоит дело с ВИЧ - вирусом, у которого очень мало эпитопов. Как описали Нуссенцвейг и его коллеги в недавнем исследовании, организм отключает производство целой линии антител, если обнаруживает избыток минимально эффективных антител. В данном случае разнообразный ответ увеличивает вероятность того, что низкоаффинные антитела плохо связывают один из единственных эпитопов ВИЧ, что может заставить организм отключить обширный компонент иммунного ответа. Аналогичные антитела, которые сработали бы лучше, могут так и не образоваться. "Для ВИЧ это становится препятствием на пути к созданию эффективной вакцины", - говорит Нуссенцвейг.