Многие жизненно важные лекарства напрямую взаимодействуют с ДНК для лечения таких заболеваний, как рак, но ученые до сих пор не могли определить, как и почему они работают.

В статье, опубликованной в журнале Nature Biotechnology, исследователи Кембриджского университета описали новый метод секвенирования ДНК, который позволяет определить, где и как лекарственные препараты из малых молекул взаимодействуют с геномом мишени.

"Понимание того, как лекарства действуют в организме, необходимо для создания лучших, более эффективных методов лечения", - говорит соавтор первого исследования доктор Зутао Ю с химического факультета Юсуфа Хамида. "Но когда терапевтический препарат попадает в раковую клетку с геномом, состоящим из трех миллиардов оснований, это все равно, что попасть в черный ящик".

Мощный метод, названный Chem-map, приподнимает завесу этого геномного "черного ящика", позволяя исследователям обнаружить места взаимодействия небольших молекулярных препаратов со своими мишенями в геноме ДНК.

Каждый год миллионы больных раком получают лечение препаратами, нацеленными на геном, такими как доксорубицин. Но, несмотря на десятилетия клинического применения и исследований, молекулярный способ действия с геномом все еще недостаточно хорошо изучен.

"Многие жизненно важные препараты напрямую взаимодействуют с ДНК для лечения таких заболеваний, как рак", - говорит соавтор первого исследования доктор Йохен Шпигель. "Наш новый метод позволяет точно определить, где лекарства связываются с геномом, что поможет нам в будущем разрабатывать более эффективные лекарства".

Chem-map позволяет исследователям проводить in situ картирование взаимодействий малых молекул с геномом с беспрецедентной точностью, используя стратегию, называемую направленной на малые молекулы транспозиционной меткой Tn5. Это позволяет обнаружить участок связывания в геноме, где малая молекула связывается с геномной ДНК или ДНК-ассоциированными белками.

В исследовании ученые использовали Chem-map для определения мест прямого связывания в клетках лейкемии человека широко используемого противоракового препарата доксорубицина. Методика также показала, что комбинированная терапия с использованием доксорубицина на клетках, уже подвергшихся воздействию ингибитора деацетилазы гистонов (HDAC) туцидиностата, может иметь потенциальное клиническое преимущество.

Техника также использовалась для картирования мест связывания определенных молекул на G-квадруплексах ДНК, известных как G4s. G4s - это четырехцепочечные вторичные структуры, которые участвуют в регуляции генов и могут стать возможными мишенями для будущих противораковых препаратов.

"Я очень горжусь тем, что нам удалось решить эту давнюю проблему - мы создали высокоэффективный подход, который откроет множество путей для новых исследований", - сказал Ю. А. Козлов.

Профессор сэр Шанкар Баласубраманиан, возглавлявший исследование, сказал: "Химическая карта - это новый мощный метод обнаружения участка в геноме, где маленькая молекула связывается с ДНК или ДНК-ассоциированными белками. Он дает огромное представление о том, как некоторые лекарственные препараты взаимодействуют с геномом человека, и облегчает разработку более эффективных и безопасных лекарственных препаратов".