Каждый, кто проходил курс биологии 101, знает, что концепция апоптоза - запрограммированной гибели клеток - изучается в самом начале курса. Вы не сможете понять жизненный цикл клетки, не узнав, как она умирает.

Что обычно не преподается в курсе биологии 101, так это другой способ смерти клеток - процесс под названием пироптоз, воспалительная и некротическая форма клеточной смерти, которая в первую очередь затрагивает раковые клетки. Во время химиотерапии апоптоз может превратиться в пироптоз. Для пациентов, получающих химиотерапию, апоптоз не только превращается в пироптоз, этот процесс может способствовать активации иммунной системы. Как инициация пироптоза, так и активация иммунной системы опосредуются через специфические белковые пути.

На сегодняшний день большинство исследований связывают пироптоз, вызванный химиотерапией, с белком-медиатором под названием газдермин Е, который обычно считается единственным палачом в этом процессе. Однако интригующий раунд исследований позволил глубоко погрузиться в процесс пироптоза, обнаружив новые молекулярные пути, которые запускают эту форму запрограммированной клеточной смерти.

В результате серии исследований были сделаны новые открытия, которые ставят под сомнение сложившиеся научные представления о том, как клетки умирают под воздействием химиотерапии. Исследование проливает новый свет на пироптоз в химиотерапевтическом лечении рака, расширяя возможное число белковых путей, участвующих в этой форме клеточной смерти, и намекая на то, что в будущем могут быть найдены и другие пути.

Доктор Боуэн Чжоу, патологоанатом из Медицинской школы Университета Кейс Вестерн Резерв в Огайо, возглавлявший новое исследование, дает практический урок по пироптозу, объясняя, что "в ответ на химиотерапию индукция апоптотической гибели клеток может быть преобразована в форму литической гибели клеток, называемую пироптозом".

Термин "литическая клеточная смерть", или "лизис клетки", относится к разрушению клетки в результате необратимого повреждения ее внешней мембраны. Клетка не может выжить, когда ее содержимое вытекает через отверстия, и именно в этом заключается пироптоз. Он разрушителен, жесток и направлен на гибель клетки. Во время пироптоза каскад молекулярных реакций пробивает большие поры в клеточных мембранах, необратимо дестабилизируя и, в конечном итоге, разрушая клетки.

Команда Case Western также утверждает, что для того, чтобы химиотерапия оказала свое воздействие, она должна запустить биологические пути, ведущие к гибели клеток. Элегантное исследование ученых, включающее анализ биопсий крови и костного мозга пациентов с острым миелоидным лейкозом, открывает новое окно понимания многочисленных путей, по которым пироптоз может быть запущен под воздействием химиотерапии.

"Пироптоз - это механизм запрограммированной некротической гибели клеток, опосредованный газдерминами, семейством порообразующих белков", - сообщает Чжоу, ведущий автор статьи о пироптозе в раковых опухолях крови. Исследование, опубликованное в журнале Science Signaling, выделяет несколько порообразующих путей, которые могут привести к гибели клеток под воздействием широко используемых химиотерапевтических агентов.

Помимо своей роли в гибели раковых клеток через пироптоз, порообразующие газдермины представляют собой семейство белков, также участвующих в иммунном ответе. Один из этих белков, газдермин D, играет важную роль в гибели раковых клеток, когда индуцируется образование инфламмасом, активируемых каспазой-1. Но история пироптоза, очевидно, не начинается и не заканчивается гасдермином D или его близким родственником, гасдермином Е. Это молекулярная сага, которая гораздо сложнее, чем сообщали другие исследования, говорят ученые.

"Каспаза-1 активирует газдермин D в условиях воспаления, тогда как каспаза-3 активирует газдермин Е в условиях апоптоза, например, при химиотерапии", - утверждает Чжоу. "Считается, что эти пути разделены.

"Однако мы обнаружили, что они являются частью интегрированной сети привратников, которая обеспечивает пироптотическую гибель клеток. Мы наблюдали, что газдермин D был основным медиатором пироптоза в культивируемых клетках крови в ответ на доксорубицин и этопозид, две распространенные химиотерапии злокачественных гемопоэтических опухолей".

В качестве отступления, чтобы проиллюстрировать, насколько сложную роль играют газдермины в здоровье и болезни, другой белок газдермин, газдермин А, наряду с газдермином D, также был связан с аутоиммунными заболеваниями и некоторыми видами рака. Однако, как подробно описано в исследовании Case Western, белки газдермина примечательны своей способностью образовывать поры, особенно под воздействием химиотерапии.

Исследование Чжоу и коллег дает новое представление о пироптотических путях, раскрывая несколько путей к гибели раковых клеток, что противоречит сложившейся научной мудрости. Несмотря на то, что высокое содержание газдермина Е оказывало доминирующее влияние, переход к пироптозу в миелоидных клетках человека мог быть независимо опосредован через трансмембранный белок паннексин-1, канал, также известный как PANX1. Это происходило либо через индукцию альтернативного пироптотического пути, зависимого от газдермина D, либо полностью независимого от газдерминов.

В биоптатах крови и костного мозга 15 больных лейкемией относительное содержание газдермина E, газдермина D и PANX1 предсказывало, какой путь будет опосредовать пироптотическую гибель клеток в ответ на воздействие химиотерапии.

Вывод, который можно сделать из этого исследования, многозначен: Раковые клетки не просто умирают только потому, что подверглись воздействию химиотерапии. Они погибают в результате запрограммированного механизма, который может проходить через любой из нескольких сигнальных путей. Чжоу с коллегами также убедительно продемонстрировали, что пироптоз во время химиотерапии не зависит только от гасдермина Е. Изучая миелоидные клетки человека, подвергшиеся химиотерапии, ученые обнаружили, что пироптоз может происходить и через PANX1. И даже перед лицом исследований, опровергающих догмы, возможно, существуют и другие пути формирования пор, которые еще предстоит найти.

"В дальнейшем будет крайне важно тщательно изучить роль порообразующих белков, включая те, которые еще не были обнаружены, в гематологических и, возможно, других злокачественных опухолях, чтобы подобрать соответствующий терапевтический ответ", - заключил Чжоу.