По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире регистрируется около 1 миллиарда случаев заболевания гриппом, 3-5 миллионов тяжелых случаев и до 650 000 смертей от респираторных заболеваний, связанных с гриппом. Сезонные вакцины против гриппа должны ежегодно перерабатываться, чтобы соответствовать преимущественно циркулирующим штаммам. Когда вакцина соответствует преобладающему штамму, она очень эффективна; однако, когда она не соответствует, она может обеспечить слабую защиту.

Основными мишенями вакцины против гриппа являются два поверхностных гликопротеина - гемагглютинин (HA) и нейраминидаза (NA). В то время как белок НА помогает вирусу связываться с клеткой хозяина, белок NA действует подобно ножницам, отрезая НА от клеточной мембраны, позволяя вирусу реплицироваться. Хотя свойства обоих гликопротеинов были изучены ранее, полного понимания их движения не существует.

Впервые исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего создали компьютерную модель вируса H1N1 на атомном уровне, которая выявляет новые уязвимости благодаря "дыхательным" и "наклоняющим" движениям гликопротеина. Эта работа, опубликованная в журнале ACS Central Science, предлагает возможные стратегии для разработки будущих вакцин и противовирусных препаратов против гриппа.

"Когда мы впервые увидели, насколько динамичны эти гликопротеины, насколько велика степень дыхания и наклона, мы подумали, не было ли что-то не так с нашими моделями", - заявил заслуженный профессор химии и биохимии Ромми Амаро, который является главным исследователем проекта. "Как только мы убедились в правильности наших моделей, мы поняли, какой огромный потенциал таит в себе это открытие. Это исследование может быть использовано для разработки методов удержания белка в открытом состоянии, чтобы он был постоянно доступен для антител".

Традиционно вакцины против гриппа нацеливались на головку белка HA, основываясь на неподвижных изображениях, которые показывали белок в плотной форме с небольшим движением. Модель Амаро показала динамическую природу белка HA и выявила дыхательное движение, которое открыло ранее неизвестный участок иммунного ответа, известный как эпитоп.

Это открытие дополнило предыдущую работу одного из соавторов статьи, Яна А. Уилсона, профессора структурной биологии Хансена из Исследовательского института Скриппса, который обнаружил антитело, обладающее широкой нейтрализующей способностью, то есть не зависящее от штамма, и связывающееся с частью белка, которая казалась незащищенной. Это позволило предположить, что гликопротеины более динамичны, чем считалось ранее, что дает антителу возможность прикрепиться. Имитация дыхательного движения белка НА позволила установить связь.

Белки NA также продемонстрировали движение на атомном уровне с наклоном головы. Это позволило соавторам Джулии Ледерхофер и Масару Канекио из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний понять суть исследования. Когда они изучили плазму выздоравливающих - то есть плазму пациентов, выздоравливающих после гриппа, - они обнаружили антитела, направленные на так называемую "темную сторону" NA, расположенную под головой.

Не видя движения белков NA, было неясно, как антитела получают доступ к эпитопу. Моделирование, созданное в лаборатории Амаро, показало невероятный диапазон движений, что позволило понять, как эпитоп был открыт для связывания с антителами.

Симуляция H1N1, созданная группой Амаро, содержит огромное количество деталей - 160 миллионов атомов. Симуляция такого размера и сложности может работать только на нескольких отдельных машинах в мире. Для этой работы лаборатория Амаро использовала Titan в Национальной лаборатории Ок-Ридж, бывший один из самых больших и быстрых компьютеров в мире.

Амаро предоставляет эти данные другим исследователям, которые могут узнать еще больше о том, как вирус гриппа перемещается, растет и эволюционирует. "Нас в основном интересуют НА и NA, но есть и другие белки, ионный канал М2, мембранные взаимодействия, гликаны, так много других возможностей", - заявил Амаро.

"Это также открывает путь для других групп к применению подобных методов к другим вирусам. В прошлом мы моделировали SARS-CoV-2, а теперь H1N1, но есть и другие варианты гриппа, MERS, RSV, ВИЧ - это только начало".