Микроглия - это клетки, которые играют центральную роль как в здоровье мозга, так и в развитии заболеваний при многих неврологических состояниях. В норме микроглия стабилизирует работу мозга, очищая его от поврежденных нейронов и белковых бляшек, часто связанных с деменцией и другими заболеваниями мозга. Но появляется все больше доказательств того, что микроглия также играет раннюю и постоянную роль в тауопатии - семействе нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся агрегацией тау и потерей нейронов.

Несмотря на однозначные доказательства того, что определенные функции микроглии активно участвуют в прогрессировании нейродегенеративного заболевания, точные механизмы, регулирующие функции микроглии при тауопатии, до сих пор недостаточно хорошо изучены. Геномные транскриптомные исследования выявили иммунные пути, которые указывают на раннее и сильное вовлечение микроглии в тауопатию у человека и в соответствующих моделях мышей. Удаление генов, специфичных для микроглии, или генетическая абляция микроглиальных клеток у мышей были полезными подходами для изучения механизмов, опосредованных микроглией, в моделях заболеваний, но фармакологические инструменты, используемые для манипулирования функцией микроглии, были ограничены.

Недавно разработанные мелкомолекулярные препараты, направленные на рецептор колониестимулирующего фактора-1 (CSF1R) - рецепторную киназу, критическую для выживания и пролиферации микроглии ЦНС, макрофагов периферической ткани и миелоидных клеток крови - были одобрены для клинического использования в онкологических целях.

В исследовании, опубликованном 9 января 2023 года в журнале Nature Communications, старший автор Карло Конделло, доктор философии, доцент кафедры неврологии и Института нейродегенеративных заболеваний UCSF, систематически тестировал ингибирование CSF1R с помощью нескольких аналогов препарата в несколько временных точек у трансгенных мышей, развивающих спонтанную тауопатию, и в прививочной модели индуцированной тауопатии.

Исследователи продемонстрировали уменьшение патологии тау при нескольких схемах дозирования без полной абляции микроглии. Уровень воздействия препарата коррелировал со степенью уменьшения тау-приона и микроглиальных клеток. Неожиданно исследователи отметили подавление биомаркеров нейродегенерации в плазме крови, восстановление аберрантного поведения и продление выживания у самок мышей.

Несмотря на большее воздействие препарата на мышей-самцов, только у мышей-самок наблюдалось восстановление функций и продление выживания. Дозозависимое повышение уровня генов немедленной ранней реакции и дисрегуляция нейротрансмиттеров наблюдались только в мозге мышей-самцов, что указывает на то, что эксайтотоксичность (вызывающая повреждение клеток) может исключить функциональные преимущества. Устойчивые к лекарственным препаратам микроглии у мышей-самцов демонстрируют морфологические особенности и экспрессию генов, согласующиеся с усилением нейровоспалительной сигнализации, что указывает на механистическую основу эксайтотоксичности, зависящей от пола.

"Насколько мне известно, это первая демонстрация половых различий в эффективности или терапевтическом эффекте, по крайней мере, при любых неврологических показаниях", - сказал Конделло. "Целевые отложения тау уменьшались одинаково у самцов и самок, но ингибирование CSF1R продлевает выживаемость и устраняет другие функциональные нарушения только у самок мышей, несмотря на то, что воздействие препарата в два раза выше у самцов по сравнению с самками. Мы обнаружили, что потребление наркотиков одинаково, но самки гораздо активнее, поэтому мы предполагаем, что более высокий метаболизм может играть роль в этой разнице".

Ингибирование CSF1R, по-видимому, преимущественно устраняет эти микроглии у самок мышей, оставляя в мозге более спокойную и менее воспалительную популяцию микроглии. В отличие от этого, у мышей-самцов наблюдался вызванный лекарством воспалительный фенотип микроглии, что может способствовать эксайтотоксичности нейронов и снижению терапевтического эффекта.

Кроме того, исследователи задались вопросом о необходимости полного или постоянного уничтожения микроглии с помощью ингибиторов CSF1R, учитывая важную и разнообразную роль этих клеток в здоровье и болезни мозга.

"Целью нашего исследования было определить терапевтическое окно, которое не только снижало патологические маркеры, но и приводило к функциональному улучшению", - сказал Конделло. "Почти во всех других доклинических моделях доза препарата подбиралась таким образом, чтобы уничтожить все микроглии, по сути, рассматривая клетки как бинарную вещь, все из которых плохие. В отличие от этого, наше исследование действительно указывает на то, что мы можем уничтожить лишь часть этих клеток, только клетки, активированные тауопатией, и при этом добиться терапевтических успехов. Мы показали, что ни непрерывное дозирование, ни полная абляция клеток не являются необходимыми для эффективности и спасения".

Однако Конделло отмечает, что терапия, направленная на микроглию, должна учитывать эффекты, зависящие от пола. "Хотя необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, существуют ли подобные различия в зависимости от пола у людей, наше исследование, возможно, является первым, которое выявило биологию, зависящую от пола, вызванную фармакологическим вмешательством", - сказал Конделло.