Метилмалоновая ацидурия (ММА) - это нарушение обмена веществ, которое поражает примерно одного из 90 000 новорожденных; оба родителя должны иметь генетическую предрасположенность к этому заболеванию. Это означает, что заболевание встречается редко. Последствия также серьезны: фермент, необходимый этим маленьким пациентам для энергетического обмена, остается дефектным.

В результате специфический метаболит, который обычно расщепляется для получения энергии, вместо этого накапливается в организме, нанося вред. ММА считается неизлечимой болезнью. Хотя врачи могут предложить определенную помощь, у пациентов может наблюдаться задержка роста, почечная недостаточность и тяжелые неврологические нарушения. Больные дети и подростки часто пользуются инвалидными колясками и не всегда доживают до зрелого возраста.

Сеть приносит успех

Университетская детская больница Цюриха является одним из ведущих мировых центров по диагностике и лечению этого заболевания. Образцы пациентов со всего мира отправляются в Цюрих для диагностики. В рамках большого междисциплинарного проекта ученые из различных исследовательских институтов Швейцарии детально изучили 210 биопсий. Они исследовали не только все гены (ДНК) в клетках пациента, но и РНК-транскрипты этих генов и многие белки.

Это первый случай изучения ММА с помощью мультиомического подхода (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика). Работа была инициирована стратегическим направлением ETH в области персонализированного здоровья и сопутствующих технологий (PHRT), в ней приняли участие исследователи из Детской университетской больницы Цюриха, ETH Zurich, EPFL, Университета Цюриха и Геномного центра здоровья 2030 в Женеве. Молекулярный анализ проводился в Швейцарском мультиомическом центре (SMOC) PHRT в Цюрихе.

Повышение точности диагностики

До сих пор врачи в основном полагались на секвенирование ДНК для генетической диагностики ММА. Однако такой подход неоднократно приводил к тому, что правильный диагноз упускался из виду, сообщает Шон Фроуз, руководитель исследовательской группы в Университетской детской больнице Цюриха и соавтор исследования. Предыдущие работы показали, что только от одной трети до половины всех случаев заболевания могут быть правильно диагностированы таким образом.

"Причина в том, что у каждого человека, даже здорового, есть множество естественных генетических мутаций, которые не оказывают видимого влияния на здоровье человека, поэтому трудно найти одну или две, которые действительно вызывают заболевание", - говорит Бернд Волльшайд, профессор кафедры наук о здоровье и технологий ETH Zurich, глава исполнительного комитета PHRT и соавтор исследования.

Приняв решение значительно расширить молекулярное исследование, ученые рассмотрели не только генетическую причину болезни, но и ее последствия с точки зрения РНК, белков и функций белков. Это позволило консорциуму в рамках данного исследования разработать диагностическую стратегию, которая правильно поставила диагноз 84 процентам обследованных пациентов.

"В будущем наш новый метод позволит резко повысить шансы пациентов на постановку правильного диагноза", - говорит Патрик Форни, старший врач Университетской детской больницы Цюриха и один из ведущих авторов исследования. "Это позволит назначить правильное лечение на гораздо более ранней стадии".

Новый подход к терапии

Данные мультиомики также показали, что пациенты с ММА используют альтернативный источник энергии, чтобы справиться с тем, что жизненно важный фермент неисправен. Однако у пациентов этот альтернативный источник энергии обычно не способен в достаточной степени компенсировать потерю энергии. В экспериментах in vitro с клетками пациентов исследователям удалось повысить производство энергии до почти нормального уровня путем подачи такого альтернативного источника энергии.

Будущие исследования покажут, будет ли такой подход иметь такой же эффект в животных моделях и может ли он привести к созданию реальной терапии для пациентов. Кроме того, исследователи запустили новый национальный междисциплинарный и межинститутский проект SwissPedHealth для дальнейшего повышения эффективности диагностики и распространения мультиомического подхода на другие генетические заболевания.

Работа опубликована в журнале Nature Metabolism.