Малярия - это разрушительное заболевание, только в 2021 году было зарегистрировано 247 миллионов случаев заболевания и 619 000 смертей. Малярия вызывает лихорадку и гриппоподобное заболевание, возникающее при заражении людей паразитом Plasmodium falciparum, который распространяется комарами. Лекарства для лечения симптомов малярии и инсектициды для уничтожения комаров, распространяющих малярию, улучшились в последние десятилетия, но паразит и комары эволюционируют, становясь устойчивыми к этим стратегиям.

Поэтому существует острая необходимость в новых противомалярийных препаратах, и ключевой целью является предотвращение распространения паразитов путем блокирования их перехода от человека к комару, что зависит от половой фазы жизненного цикла паразита.

Лаборатория Баума вместе с коллегами из Имперского колледжа Лондона, Великобритания, ранее выявила новый класс мощных противомалярийных соединений, относящихся к семейству сульфаниламидов. Эти соединения убивают паразита только тогда, когда он находится в определенной половой фазе своего жизненного цикла, быстро лишая его возможности заразить комара и, следовательно, предотвращая последующее заражение человека.

В своей новой статье Disease Models & Mechanisms Баум и его коллеги изучили, как именно действуют эти соединения, что является важным шагом, прежде чем их можно будет использовать для тестирования на пациентах.

Ведущий автор работы, доктор Сабрина Яхия, отметила, что "борьба с передачей паразита от человека к комару и обратно имеет решающее значение, если мы надеемся достичь цели ликвидации малярии во всем мире. Если вы лечите только одного симптоматического пациента, вы устраняете его симптомы, но игнорируете проблему распространения малярии. Однако, ограничив передачу, вы можете радикально сократить распространение малярии среди населения".

Команда начала с выращивания в лаборатории человеческих эритроцитов, инфицированных малярийным паразитом, затем манипулировала паразитами, чтобы они вступили в половую стадию жизни. Затем ученые обработали этих паразитов одним из сульфаниламидных соединений, чтобы выяснить, на какие белки паразита направлено действие соединений, блокирующих передачу вируса. Для этого ученые применили "клик-химию" - подход, за который в 2022 году была присуждена Нобелевская премия по химии, чтобы прикрепить химическую метку к сульфаниламидным соединениям.

Эта метка затем помечала любые белки паразитов, которые вступали с ними в контакт. Этот метод выявил паразитарный белок под названием Pfs16 как образующий самую прочную связь с лекарством. Интересно, что Pfs16 важен для полового превращения малярийного паразита. Затем команда провела дополнительные эксперименты, чтобы подтвердить, что сульфаниламиды связывают Pfs16 и, что важно, блокируют его функцию.

Затем ученые хотели определить точный момент в половой фазе паразита, на который направлено действие сульфаниламидов. После того как малярийные паразиты в крови человека превращаются в мужскую или женскую форму, они могут передаваться комарам и, попав в кишечник комара, переходят в более зрелую половую фазу.

Эти зрелые мужские и женские паразиты - подобно человеческим яйцеклетке и сперматозоиду - затем сливаются для полового размножения. Вновь воспроизведенные паразиты проходят дальнейшее созревание и затем переносятся комаром для заражения других людей. Процесс полового созревания, который обычно происходит в кишечнике комара, может быть активирован искусственно в лаборатории и занимает примерно 10-25 минут.

Авторы обнаружили, что сульфаниламидные соединения специфически нацелены на мужских паразитов и уникально ингибируют их половое созревание, если они вводятся паразиту в течение первых 6 минут процесса полового созревания, то есть в то же время, когда паразитарный белок-мишень, Pfs16, играет важную роль в блокировании созревания мужских паразитов.

Определив мишень и окно активности соединения, данная работа обеспечивает более точное понимание стадии жизненного цикла паразитов, на которой эффективен данный класс сульфаниламидов. Она также подчеркивает уникальную способность этих соединений быстро блокировать половое созревание и, соответственно, передачу малярийного паразита, воздействуя на важный белок паразита Pfs16.

В целом, Баум и его коллеги определили, как этот новый класс противомалярийных препаратов блокирует достижение паразитом половой зрелости и, следовательно, его распространение от человека к человеку через укус комара. Это важный шаг в разработке новых эффективных препаратов для снижения огромного количества новых случаев заболевания малярией во всем мире.

После тщательной разработки и тестирования эти соединения можно будет давать пациентам с малярией наряду с существующей терапией для лечения их симптомов, чтобы предотвратить распространение паразита среди большего числа людей. Профессор Баум также заявил, что "уникальная способность этого класса сульфаниламидов мощно блокировать половое созревание паразита с почти немедленным воздействием делает прямую доставку соединений комару очень привлекательной альтернативной стратегией применения".

Эта захватывающая альтернативная стратегия может быть реализована путем покрытия москитных сеток или сахарных приманок этими соединениями. Предстоят дополнительные исследования для изучения и уточнения активности этого класса сульфаниламидов для использования как на людях, так и непосредственно на комарах, но, тем не менее, это исследование расширяет спектр стратегий, доступных для использования в борьбе с малярией.