Пациенты с глиобластомой, разрушительным раком головного мозга, получают лечение, которое часто приводит к печальному побочному эффекту - низкому уровню лейкоцитов в крови, сохраняющемуся от шести месяцев до года. Низкое количество лейкоцитов связано с более коротким сроком выживания, но конкретная причина длительного снижения уровня лейкоцитов и связь с более коротким сроком выживания не давали покоя ученым.

Новое исследование, проведенное под руководством Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе, выявило по крайней мере одну причину низкого уровня лейкоцитов у пациентов, получающих лечение от глиобластомы, и продемонстрировало потенциальную стратегию лечения, которая повышает выживаемость у мышей.

Исследование опубликовано в журнале Science Translational Medicine.

Пациенты с этим раком обычно не выживают дольше 18 месяцев. Стандартным лечением является лучевая и химиотерапия, после чего у многих пациентов развивается крайне низкое количество лимфоцитов - типа белых кровяных клеток в кровотоке. Причина такого низкого количества лимфоцитов остается загадкой, поскольку терапия не направлена на костный мозг, где зарождаются эти клетки, и не все пациенты сталкиваются с этой проблемой.

"Мы знаем, что пациенты, у которых развивается низкое количество лимфоцитов, живут хуже, чем в среднем", - говорит соавтор исследования Цзяи Хуанг, доктор медицинских наук, доцент кафедры радиационной онкологии и клинический директор Центра опухолей головного мозга при Онкологическом центре Ситемана в больнице Барнс-Джевиш и Медицинской школе Вашингтонского университета. "Чтобы улучшить результаты лечения и продлить их жизнь, нам нужно было понять, что вызывает низкий уровень лейкоцитов и как он влияет на ухудшение выживаемости".

Хуанг и его коллеги из Siteman возглавили исследование, в ходе которого были собраны и проанализированы образцы крови пациентов с глиобластомой. Примерно у половины пациентов после лечения развился низкий уровень лейкоцитов.

Исследователи обнаружили значительное увеличение количества так называемых миелоидных супрессорных клеток - типа клеток, известных тем, что они подавляют иммунную систему - у тех пациентов, у которых наблюдался низкий уровень лейкоцитов. Затем в исследованиях на мышах ученые установили причинно-следственную связь между увеличением количества миелоидных супрессорных клеток, вызванным облучением опухоли, и подавлением лейкоцитов.

"Мы хотели выяснить, можно ли блокировать эти миелоидные супрессорные клетки с помощью ингибитора, чтобы улучшить ответ на облучение", - говорит старший автор исследования Динеш Тотала, доктор философии, который проводил эту работу в Вашингтонском университете, а сейчас работает в Центре медицинских наук Университета Оклахомы. "В итоге мы протестировали два ингибитора отдельно с облучением и обнаружили значительное улучшение выживаемости в нескольких мышиных моделях этого рака".

Исследователи, включая первого автора Субхаджита Гоша, доктора философии, постдокторанта, который проводил эту работу в лаборатории Тотала сначала в Вашингтонском университете, а теперь в Университете Оклахомы, обнаружили, что в среднем все мыши с глиобластомой, получавшие только облучение, погибли к 40-му дню. Среди мышей, получавших ингибитор плюс облучение, от 50% до 60% были живы на 120-й день, когда эксперимент закончился.

Один из ингибиторов, названный CB1158, относится к классу препаратов, называемых ингибиторами аргиназы-1, и в настоящее время проходит клинические испытания для лечения солидных опухолей, включая рак толстой кишки, легких и мочевого пузыря. Второй препарат - это ингибитор фосфодиэстеразы-5 под названием тадалафил, который одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для лечения других заболеваний, включая эректильную дисфункцию и легочную гипертензию.

"Миелоидные супрессорные клетки выполняют нормальные функции в организме", - говорит Хуанг, который занимается разработкой клинических испытаний для пациентов с глиобластомой. "Во время беременности организм вырабатывает эти клетки для подавления иммунных клеток, чтобы они не атаковали эмбрион или плод. Но глиобластома берет этот нормальный процесс и использует его в своих целях". Более того, облучение опухоли заставляет организм создавать огромное количество этих клеток, что приводит к низкому уровню лейкоцитов в крови у наших пациентов, иногда на многие месяцы. Наша работа позволяет предположить, что воздействие на эти клетки в сочетании с облучением может стать новой, захватывающей стратегией для улучшения лечения глиобластомы".

Для дальнейшего подтверждения своих выводов исследователи провели небольшое клиническое испытание, в котором тадалафил сочетался со стандартным облучением пациентов с глиобластомой. По словам исследователей, они получили обнадеживающие результаты, причем некоторые пациенты хорошо отреагировали на исследуемый метод лечения. В настоящее время эта работа находится на рассмотрении в другом научном журнале. Исследователи также работают над созданием новых методов лечения с еще большим потенциалом, чем эти два ингибитора, для блокирования миелоидных супрессорных клеток.