Поговорка "Используй или потеряешь" широко применяется ко всему - от мышц до разума, особенно с возрастом.

Однако, когда речь идет о мозге, такое использование не совсем хорошо: хотя использование клеток мозга действительно может помочь сохранить память и другие когнитивные функции на протяжении всей жизни, ученые обнаружили, что связанная с этим активность также повреждает нейроны, приглашая больше разрывов в их ДНК.

В связи с этим возникает вопрос: Как нейроны остаются здоровыми и функциональными в течение всей жизни, выполняя свою жизненно важную работу в мозге?

Теперь группа специалистов из Гарвардской медицинской школы выявила новый механизм восстановления ДНК, который происходит исключительно в нейронах - одних из самых долгоживущих клеток организма. Исследование, проведенное на мышах и опубликованное 15 февраля в журнале Nature, помогает объяснить, почему нейроны продолжают функционировать в течение долгого времени, несмотря на интенсивную повторяющуюся работу.

В частности, результаты показывают, что белковый комплекс под названием NPAS4-NuA4 инициирует путь восстановления разрывов ДНК, вызванных активностью нейронов.

"Необходимы дальнейшие исследования, но мы считаем, что это действительно многообещающий механизм, объясняющий, как нейроны сохраняют свою долговечность в течение долгого времени", - сказала соавтор исследования Элизабет Поллина, которая выполняла работу в качестве научного сотрудника в HMS, а сейчас является доцентом биологии развития в Медицинской школе Вашингтонского университета.

Если полученные результаты подтвердятся в дальнейших исследованиях на животных, а затем на людях, они могут помочь ученым понять точный процесс разрушения нейронов в мозге во время старения или при нейродегенеративных заболеваниях.
Биологическое противоречие

Среди огромного количества типов клеток в организме нейроны стоят особняком: В отличие от большинства других клеток, они не регенерируют и не воспроизводятся. День за днем, год за годом они неустанно работают, перестраивая себя в ответ на сигналы окружающей среды, обеспечивая адаптацию и функционирование мозга на протяжении всей жизни.

Этот процесс перестройки частично осуществляется путем активации новых программ транскрипции генов в мозге. Нейроны используют эти программы для превращения ДНК в инструкции для сборки белков. Однако активная транскрипция в нейронах сопряжена с серьезными затратами: она делает ДНК уязвимой к разрывам, повреждая те самые генетические инструкции, необходимые для создания белков, которые так важны для функционирования клеток.

"На биологическом уровне существует противоречие: активность нейронов критически важна для их функционирования и выживания, но при этом она наносит вред ДНК клеток", - сказал соавтор первого исследования Дэниел Гиллиам, аспирант программы по неврологии в HMS.

Исследователи заинтересовались тем, как мозг уравновешивает затраты и выгоды от активности нейронов.

"Нам стало интересно, существуют ли конкретные механизмы, которые нейроны используют для смягчения этого ущерба, чтобы мы могли думать, учиться и помнить на протяжении десятилетий жизни", - говорит Поллина.

Команда обратила свое внимание на NPAS4, транскрипционный фактор, функция которого была открыта лабораторией Майкла Гринберга в 2008 году. Протеин, известный своей высокой специфичностью для нейронов, NPAS4 регулирует экспрессию генов, зависящих от активности, для контроля торможения в возбуждающих нейронах в ответ на внешние стимулы.

"Для нас было загадкой, почему у нейронов есть дополнительный транскрипционный фактор, которого нет у других типов клеток", - говорит Гринберг, профессор нейробиологии имени Натана Марша Пьюси в Институте Блаватника при HMS и старший автор новой работы.

"NPAS4 в основном включается в нейронах в ответ на повышенную активность нейронов, вызванную изменениями в сенсорном опыте, поэтому мы хотели понять функции этого фактора", - добавила Поллина.

В новом исследовании ученые провели серию биохимических и геномных экспериментов на мышах. Во-первых, они определили, что NPAS4 существует как часть комплекса, состоящего из 21 различного белка, известного как NPAS4-NuA4. Затем они установили, что комплекс связывается с участками ДНК нейронов с большим количеством повреждений, и нанесли расположение этих участков на карту.

Когда компоненты комплекса были инактивированы, происходило больше разрывов ДНК и привлекалось меньше факторов репарации. Кроме того, участки, где присутствовал комплекс, накапливали мутации медленнее, чем участки без комплекса. Наконец, у мышей, лишенных комплекса NPAS4-NuA4 в нейронах, значительно сократилась продолжительность жизни.

"Мы обнаружили, что этот фактор играет важную роль в запуске нового пути восстановления ДНК, который может предотвратить разрывы, происходящие параллельно с транскрипцией в активированных нейронах", - говорит Поллина.

"Это дополнительный уровень поддержания ДНК, который встроен в ответ нейронов на активность", - добавил Гиллиам, и он обеспечивает "потенциальное решение проблемы, когда для поддержания здоровья и долголетия нейронов необходимо определенное количество активности, но сама активность наносит вред".

Теперь, когда исследователи идентифицировали комплекс NPAS4-NuA4 и изложили основы его работы, они видят множество будущих направлений для своей работы.

Поллина заинтересована в более широком взгляде, изучая, как механизм варьируется у более и менее долгоживущих видов. Она также хочет выяснить, существуют ли другие механизмы восстановления ДНК - в нейронах и других клетках - и как эти механизмы работают и в каких условиях используются.

"Я думаю, это открывает идею о том, что все типы клеток в организме, вероятно, специализируют свои механизмы восстановления в зависимости от продолжительности жизни, видов стимулов, которые они испытывают, и их транскрипционной активности", - говорит Поллина. "Вероятно, существует множество механизмов защиты генома, зависящих от активности, которые нам еще предстоит открыть".

Гринберг стремится углубиться в детали механизма, чтобы понять, что делает каждый белок в комплексе, какие другие молекулы участвуют и как именно происходит процесс восстановления.

Следующим шагом, по его словам, будет воспроизведение результатов на нейронах человека - работа, которая уже ведется в его лаборатории.

"Я думаю, что есть дразнящие доказательства того, что это имеет отношение к людям, но мы еще не искали в человеческом мозге места и повреждения", - сказал он. "Может оказаться, что этот механизм еще более распространен в человеческом мозге, где у вас гораздо больше времени для возникновения разрывов и восстановления ДНК".

Если результаты исследований будут подтверждены на людях, они могут дать представление о том, как и почему нейроны разрушаются с возрастом и при развитии нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Это также может помочь ученым разработать стратегии защиты других областей генома нейронов, подверженных повреждениям, или лечения заболеваний, при которых восстановление ДНК в нейронах происходит неправильно.