Исследователи из Детской больницы Филадельфии (CHOP) определили варианты молекулы шаперона, которая оптимизирует связывание и презентацию чужеродных антигенов в человеческой популяции, что может открыть двери для многочисленных применений, где важна надежная презентация иммунной системе, включая клеточную терапию и иммунизацию. Результаты исследования были опубликованы сегодня в журнале Science Advances.

Белки главного комплекса гистосовместимости класса I (MHC-I) находятся на поверхности клеток всех челюстных позвоночных и играют важную роль в иммунной системе. MHC-I отображает пептидные фрагменты белков изнутри клетки на клеточной поверхности, эффективно "представляя" их иммунной системе, которая постоянно сканирует организм на наличие чужеродных или токсичных антигенов. Когда чужеродные пептиды идентифицируются, они запускают каскад, который позволяет цитотоксическим Т-клеткам уничтожить нарушителей.

Для того чтобы пептид был представлен иммунной системе, он должен быть помещен на свернутый белок MHC-I. Этому процессу способствуют несколько молекул, в том числе белки, известные как молекулярные шапероны, которые помогают складывать MHC-I. Тапасин и аналогичная молекула, известная как TAPBPR, являются молекулярными шаперонами, которые способствуют складыванию MHC-I и загрузке пептидов. Поскольку TAPBR функционирует независимо вне комплекса загрузки пептидов, он хорошо подходит для клинических применений, включающих обмен пептидами, таких как загрузка иммуногенных пептидов на молекулы MHC-I и создание библиотек для выявления Т-клеток, распознающих пептиды или антигены из инфицированных или раковых клеток.

Однако TAPBPR-опосредованный обмен пептидами до сих пор работал только для ограниченного набора общих аллотипов человеческого MHC-I, известного как человеческий лейкоцитарный антиген (HLA), что ограничивало более широкое использование этих технологий в биомедицинских приложениях. Со временем подтипы HLA, которые включают HLA-A, HLA-B и HLA-C, эволюционировали таким образом, что не все аллели одинаково хорошо взаимодействуют с TAPBPR. Это стало препятствием на пути разработки и совершенствования новых методов лечения с помощью молекулярных шаперонов, поскольку некоторые аллотипы HLA не взаимодействуют с этими молекулами.

Чтобы решить эту проблему, исследователи CHOP проанализировали три различных белка TAPBPR: один из людей, один из кур и один из мышей. Они обнаружили, что в отличие от человеческого TAPBPR, куриный TAPBPR эволюционировал вместе со своими генами класса I, поэтому он сохраняет высокое сродство к аллотипам MHC-I. В ходе анализа они обнаружили, что куриный TAPBPR способен реагировать с несколькими аллотипами HLA, многие из которых не способны связываться с человеческим TAPBPR. Они также продемонстрировали, что TAPBPR стабилизирует пустую канавку MHC-I в "открытой" конформации, что повышает его сродство к пептидной нагрузке.

Одновременно, в тесном сотрудничестве с исследователями из Университета Иллинойса под руководством Эрика Проко, доктора философии, исследовательская группа использовала глубокое мутационное сканирование для характеристики эффектов сотен точечных мутаций в TAPBPR человека и нашла вариант, который имитирует куриную последовательность. Как и куриный TAPBPR, этот вариант усиливал пептидный обмен в широком диапазоне типов HLA.

Хотя полиморфная природа молекул MHC-I затрудняет создание "универсальных" шаперонов, наша исследовательская группа продемонстрировала, что и куриный ортолог TAPBPR, и человеческий вариант с незначительными изменениями могут улучшать пептидный обмен по нескольким релевантным заболеваниям HLA", - сказал старший автор работы Николаос Г. Сгуракис, доктор философии, доцент Центра вычислительной и геномной медицины при Детской больнице Филадельфии.

"Эти ортологи TAPBPR могут быть использованы в различных иммунотерапевтических условиях рака для сужения репертуара пептидов и повышения иммуногенности. Знания, полученные в ходе наших исследований, могут помочь в разработке вариантов TAPBPR с индивидуальной HLA-специфичностью и каталитической эффективностью для применения пептидного обмена как in vitro, так и in vivo".