Африка, где впервые появился человек, сегодня остается местом удивительного разнообразия. Новый анализ 180 коренных африканцев из дюжины этнических, культурных, географических и языковых популяций, проведенный международной научной группой, позволяет по-новому взглянуть на историю и биологию человека, а также может помочь в разработке подходов точной медицины будущего.

Работа проясняет историю миграции людей, как историческую, так и недавнюю, и предоставляет генетические доказательства адаптации к местной среде, проявляющейся в таких признаках, как цвет кожи, развитие сердца и почек, иммунитет и рост костей.

Результаты исследования, опубликованные в журнале Cell под руководством исследователей из Университета Пенсильвании, также имеют значение для понимания состояния здоровья, характерного для людей африканского происхождения. Кроме того, поскольку африканские народы были недостаточно представлены в геномных исследованиях, это исследование значительно расширяет знания о генетическом разнообразии человека.

В ходе исследования были обнаружены миллионы новых геномных вариантов, известных как однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) - различия в одной "букве" последовательности ДНК - включая многие из них, которые, по-видимому, играют роль в здоровье, закладывая основу для того, чтобы более широкие слои населения могли воспользоваться преимуществами точной медицины, основанной на индивидуальных различиях.

"Существует недостаток знаний о геномных вариациях в африканских популяциях, особенно в этнически разнообразных популяциях", - говорит Сара Тишкофф, профессор университета Penn Integrates Knowledge в Пенсильвании и старший автор работы. "Мы сосредоточились на группах населения, которые ведут более традиционный образ жизни, живут в отдаленных районах, куда трудно добраться, и некоторые из них никогда ранее не изучались с этой точки зрения".
Происхождение и миграции

Исследователи получили полные геномные последовательности 180 человек - по 15 от каждой из 12 коренных популяций. Исследование является первым, в котором было проведено тщательное полногеномное секвенирование столь генетически разнообразных африканских групп.

"С точки зрения африканского врача-ученого, наша работа демонстрирует важность долгосрочного научного сотрудничества и подчеркивает настоятельную необходимость включения большего числа африканских популяций в генетические исследования", - говорит Альфред Нджамнши, профессор Камерунского университета Яунде I и соавтор исследования.

"Если все люди вышли из Африки, о чем свидетельствует все большее количество доказательств, то вполне ожидаемо, что больше усилий и ресурсов будет направлено на изучение генетики человека у африканцев, чтобы лучше понять не только генетику человека, но и физиологию и патологию человека в целом, что является основой для более точной медицины человека".

12 групп населения занимаются или занимались до недавнего времени традиционными видами жизнедеятельности: земледелием, скотоводством или охотой и собирательством. Вместе они включают представителей каждой из четырех языковых семей, распространенных в Африке: Афроазиатская, Нило-Сахарская, Нигер-Конго и Кхоесанская.

Разместив новые последовательности геномов этих африканских популяций в контексте с другими, ранее изученными геномами популяций по всему миру, исследовательская группа составила всемирное генеалогическое древо.

"Выяснение демографической истории Африки - очень сложная задача, потому что история очень сложная", - говорит Тишкофф. "Но с помощью наших моделей, основанных на общих паттернах геномных вариаций, можно сделать вывод о том, когда у популяций был общий предок, даже с учетом потока генов - популяций, мигрирующих туда и обратно и скрещивающихся между собой".

Когда команда учла в своих моделях поток генов, они обнаружили, что южноафриканская группа, говорящая на языке койсан, сан, а также центральноафриканские охотники-собиратели, живущие в тропических лесах, оказались в корне дерева. "Это очень новый результат, - говорит Тишкофф. Предыдущие анализы указывали только на сан как на потомков самых древних популяций.

Они также обнаружили, что группы охотников-собирателей сан и Центральной Африки отделились друг от друга и от других известных популяций более 200 000 лет назад.

Модели популяционной родословной выявили свидетельства существования ныне исчезнувшей "призрачной" популяции, которая могла смешиваться с другими группами в то время. "У нас нет древней ДНК из окаменелостей, потому что они плохо сохраняются в африканской среде, но одно из объяснений заключается в том, что могло произойти смешение с архаичной популяцией", - говорит Тишкофф.

Полученные результаты подкрепляют лингвистические теории о структуре населения. Лингвисты спорили о том, действительно ли близкородственные группы, говорящие на языке хоэсан, языки которых имеют общие щелкающие согласные, но сильно отличаются по другим признакам. Согласно геномным результатам, хотя эти группы разошлись десятки тысяч лет назад, есть свидетельства того, что все они могли иметь общее происхождение в Восточной Африке и разделять более поздний поток генов в течение последних 10 000 лет.

"Мы предполагаем, что эти группы, говорящие на языке клика, а возможно, и охотники-собиратели тропических лесов имели восточноафриканское происхождение, хотя с тех пор они утратили свой первоначальный язык и перешли на язык соседних народов, говорящих на языках банту", - говорит Тишкофф.

"Возможно, группы разделились в разных направлениях: хадза и сандаве (носители языка койсан из Танзании) остались на месте, а сан (носители языка койсан из Ботсваны) двинулись на юг". Однако анализ современной и древней ДНК показывает, что между предками хадза и сандаве и предками сан существовал поток генов, что потенциально может объяснить некоторое сходство в их языке.
Новое понимание генетического разнообразия человека

В новых секвенированных геномах было выявлено 32 миллиона SNP, в том числе более 5 миллионов, которые никогда ранее не каталогизировались.

"32 миллиона SNP, которые были проанализированы, только что пролили новый свет на важность расширения генетических исследований в регионах, которые ранее были маргинальными по всему миру", - говорит соавтор исследования Томас Б. Ньямбо из Международного университета Кампалы в Танзании. "Это - путь вперед в выяснении эволюционных тенденций и их влияния на индивидуальную диагностику и терапию".

Когда группа исследователей сопоставила ранее идентифицированные SNP с теми, которые содержатся в широко распространенной базе данных, используемой для клинических исследований, они обнаружили, что многие варианты, найденные у африканских людей в ходе исследования, были классифицированы как патогенные.

"Это не означает, что в африканских популяциях больше "патогенных" вариантов", - говорит Шаохуа Фань, ведущий автор исследования, получивший постдока в Пенсильванском университете, а сейчас работающий в китайском университете Фудань. "Скорее, это подчеркивает настоятельную необходимость включения этнически разнообразных популяций в генетические исследования человека, особенно потому, что редкость является одним из критериев определения патогенности варианта в клинических исследованиях".

Другими словами, некоторые из этих вариантов могли быть неправильно классифицированы как связанные с болезнью только потому, что они были настолько редки в других популяциях, таких как европейцы, которые доминируют в этих клинических базах данных.

"Всесторонняя оценка генетических вариантов используется в качестве стратегии изучения заболеваний человека и дает огромные возможности для выявления новых локусов, связанных с предрасположенностью к заболеваниям и их прогрессированием", - говорит Сунунгуко Вата Мполока из Университета Ботсваны. "Включение в такие исследования малоизученных коренных народов, таких как жители Ботсваны, внесет огромный вклад в понимание точной медицины и может привести к созданию индивидуальных лекарств, предназначенных именно для таких популяций".

Некоторые из этих вариантов действительно могут играть значимую роль в здоровье и болезни. Чтобы выявить эти ассоциации, исследователи не только сравнили мутации с существующими базами данных и опубликованными исследованиями, но и проверили, встречаются ли варианты в кодирующих областях белков или в областях, которые могут регулировать экспрессию генов для биологически значимых путей и процессов.

Они также искали варианты мутации, известные как аллели, которые встречаются с существенно разной частотой в разных популяциях. Эти различия могут возникать потому, что аллели играют определенную роль в местной адаптации к различным условиям окружающей среды и подвергаются положительному отбору, предположительно потому, что они дают определенные преимущества людям, которые их носят.

В результате проведенного анализа было выявлено несколько примечательных вариантов. Например, в популяции сан на юге Африки команда обнаружила большое количество SNPs вблизи гена PDPK1, который, как показали другие ученые, играет роль в пигментации у мышей.

"На основании предыдущих исследований, проведенных в нашей лаборатории, мы знаем, что у сан относительно светлый цвет кожи по сравнению с другими африканскими популяциями", - говорит Юаньцин Фенг, постдокторант в лаборатории Тишкоффа и соавтор исследования. "Таким образом, мы предположили, что SNPs вблизи PDPK1 могут влиять на пигментацию у людей".

Чтобы получить механистические доказательства этой гипотезы, исследователи проверили влияние одного из этих SNPs, который, как было показано, часто встречается у Сан, на клетки кожи, выращенные в чашке Петри. Они обнаружили, что подавление области, содержащей данный вариант, изменяет уровень экспрессии PDPK1 и снижает уровень кожного пигмента меланина в выращенных в лаборатории клетках кожи.

В ходе исследования были выявлены и другие связи со здоровьем и функциями. Анализ группы обнаружил большое количество вариантов вблизи генов, связанных с ростом костей у охотников-собирателей Центральной Африки. Эти группы известны своим невысоким ростом, что, как полагают, является преимуществом густых тропических лесов, в которых они живут.

В популяциях скотоводов из Восточной Африки группа обнаружила обогащение вариантов рядом с генами, которые играют роль в развитии и функционировании почек, что, возможно, является адаптацией к жизни в засушливых условиях. А у охотников-собирателей хадза в Восточной Африке они обнаружили уникальное обогащение вариантов вблизи генов, играющих роль в развитии сердца.

"Моя лаборатория сейчас работает над некоторыми из этих генов, чтобы понять, сможем ли мы узнать о генетике развития сердечной мышцы", - говорит Тишкофф.

Если мы поймем, как регулируются эти гены, это может дать нам ключ к разгадке того, почему некоторые люди склонны к сердечно-сосудистым заболеваниям". Чтобы понять аномальную функцию, сначала нужно понять нормальную функцию, и мы предполагаем, что есть что-то в образе жизни этих людей - например, необходимость проходить невероятно большие расстояния - что может сделать благоприятным определенные изменения в развитии и функционировании сердца".

Кроме того, исследователи обнаружили варианты генов, связанные с контролем кровяного давления у людей с нило-конголезским происхождением, западноафриканских групп, имеющих общих предков с людьми, от которых происходит большинство афроамериканцев.

"В Соединенных Штатах отмечается высокая распространенность гипертонии и диабета среди людей африканского происхождения, и это в основном связано с социально-экономическими факторами", - говорит Тишкофф. "Но могут существовать некоторые генетические факторы риска, которые вместе с окружающей средой, в которой они живут, влияют на их риск заболевания. Некоторые из них могут быть адаптивными в условиях Африки, но дезадаптивными в условиях США".

Эти новые данные могут однажды помочь в разработке подходов точной медицины, которые основаны на понимании того, как генетика и другие индивидуальные различия влияют на риск заболевания, реакцию на лекарства и многое другое.

"В Африке существует огромное количество геномных вариаций, которые еще не были хорошо охарактеризованы", - добавляет Тишкофф. "Мы хотим убедиться, что все группы населения получат пользу от революции в геномике, и мы хотим обеспечить равенство в области здравоохранения, поэтому нам необходимо привлекать к этим исследованиям более разнообразные группы населения".