Впервые исследовательская группа выявила и проанализировала этапы, на которых иммунные клетки "видят" и реагируют на раковые клетки, что позволяет понять, почему некоторые методы лечения могут быть эффективны для одних пациентов, но не для других.

Ученые Комплексного онкологического центра имени Йонссона при Калифорнийском университете, возглавляющие исследование, считают, что их выводы приведут к созданию более эффективных, более персонализированных иммунотерапий - даже для пациентов, чьи иммунные системы в настоящее время не реагируют на лечение.

"Это важный шаг вперед в нашем понимании того, что видят Т-клетки в опухоли и как они меняются со временем, находясь в опухоли и циркулируя в крови, в поисках новых опухолевых клеток для атаки", - сказала Кристина Пуиг-Саус, доктор философии, научный сотрудник Комплексного онкологического центра Джонсона при Калифорнийском университете, доцент кафедры медицины Калифорнийского университета и первый автор исследования в журнале Nature.

"Более глубокое понимание того, как ответы Т-клеток очищают метастатические опухолевые массы, поможет нам разработать лучшие методы лечения и сконструировать Т-клетки различными способами, чтобы имитировать их", - сказала она.

Исследователи использовали передовую технологию редактирования генов, чтобы сделать беспрецедентные наблюдения за иммунными реакциями у пациентов с метастатической меланомой, получающих иммунотерапию анти-PD-1 "ингибитором контрольной точки". Хотя иммунные клетки, называемые Т-клетками, обладают способностью обнаруживать мутации в раковых клетках и уничтожать их, оставляя нормальные клетки невредимыми, раковые клетки часто ускользают от иммунной системы. Ингибиторы контрольных точек предназначены для улучшения способности Т-клеток распознавать и атаковать раковые клетки.

"Благодаря этой работе мы можем точно знать, что иммунная система конкретного пациента распознала в его раке, чтобы отличить его от нормальных клеток и атаковать его", - сказал Антони Рибас, доктор медицинских наук, доктор философии, научный сотрудник Комплексного онкологического центра имени Йонссона, профессор медицины Калифорнийского университета, один из соавторов исследования.

Исследователи показали, что когда иммунотерапия эффективна, она направляет разнообразный репертуар Т-клеток против небольшой группы отобранных мутаций в опухоли. Эти Т-клеточные ответы расширяются и развиваются в ходе лечения как в опухоли, так и в кровотоке. У пациентов, у которых терапия не дала результатов, также наблюдается ответ Т-клеток против такого же уменьшенного числа мутаций в опухоли, но эти иммунные ответы менее целенаправленны и не расширяются в процессе лечения.

"Это исследование демонстрирует, что пациенты, не отвечающие на терапию, все же вызывают опухолереактивный Т-клеточный ответ", - сказал Пуиг-Саус. "Эти Т-клетки потенциально могут быть выделены, а их иммунные рецепторы использованы для генетической модификации большего числа Т-клеток, чтобы перенаправить их против опухоли пациента. Эти Т-клетки могут быть выращены в культуре и повторно введены пациентам для лечения их опухолей".

Из 11 исследованных пациентов семь ответили на блокаду PD-1, а четыре - нет. Количество мутаций в опухолях варьировалось от 3 507 до 31. Несмотря на такой широкий диапазон, количество мутаций, замеченных опухолереактивными Т-клетками, варьировалось от 13 до одной. У пациентов, получивших клиническую пользу от терапии, реакция была разнообразной: от 61 до семи различных мутационно-специфических Т-клеток, выделенных в крови и опухоли. Напротив, у пациентов, не получивших ответа на терапию, исследователи выявили от 14 до двух различных Т-клеток.

Кроме того, у пациентов, ответивших на лечение, исследователи смогли выделить опухоль-реактивные Т-клетки в крови и опухоли на протяжении всего курса лечения, но у пациентов, не ответивших на лечение, Т-клетки не были обнаружены повторно. Тем не менее, исследование показало, что иммунные рецепторы Т-клеток, выделенных у всех пациентов, независимо от того, отвечали они на лечение или нет, перенаправляли специфику иммунных клеток против опухоли, обеспечивая противоопухолевую активность.

Работа по определению активности Т-клеток у пациентов с клиническим ответом и без него стала возможной благодаря созданию новой методики, использующей сложную технологию выделения мутационно-реактивных Т-клеток из образцов крови и опухоли. Она основана на технологии, разработанной в сотрудничестве с Рибасом, Джеймсом Хитом, доктором философии, президентом Института системной биологии в Сиэтле, и Дэвидом Балтимором, доктором философии, нобелевским лауреатом, почетным профессором Калтеха и сотрудником Комплексного онкологического центра имени Джонсона Калифорнийского университета.

Как ранее было опубликовано в журнале Nature и представлено на конференции Общества иммунотерапии рака (SITC) 2022 в ноябре прошлого года, технология была доработана компанией PACT Pharma, с использованием редактирования генов CRISPR для вставки генов в иммунные клетки, чтобы эффективно перенаправить их на распознавание мутаций в собственных раковых клетках пациента.

"С помощью этого метода мы создали большое количество Т-клеток, экспрессирующих иммунные рецепторы, из мутационно-реактивных Т-клеток, выделенных от каждого пациента. Мы использовали эти клетки для характеристики реактивности иммунных рецепторов против собственных раковых клеток пациента", - сказал Рибас. "Новые технологии позволяют нам изучать эти редкие иммунные клетки, которые являются медиаторами иммунного ответа на рак".