Исследователи медицинского факультета Лундского университета определили новый механизм, связывающий метаболизм рибонуклеиновых кислот, РНК, с развитием лейкемии у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС). В исследовании, опубликованном в журнале Molecular Cell, они объясняют, что заставляет гемопоэтические стволовые клетки приобретать злокачественные черты при раке.

Сплайсинг РНК является основным узлом регуляции экспрессии генов, определяющим клеточную идентичность во время развития и часто изменяющимся в раковых опухолях человека. Этот процесс опосредован сложным молекулярным механизмом, известным как сплайсосома, который позволяет производить многочисленные и функционально различные белки из одного гена.

Группа исследователей под руководством доктора Кристиана Беллоди недавно обнаружила механизм жесткого генетического контроля, модулирующий отдельные компоненты сплайсосомы, известные как факторы сплайсинга, в клетках, содержащих онкогенные повреждения, распространенные в раковых опухолях человека.

Эта работа выявила основные белки сплайсинга, включая SF3B1, часто мутирующие в различных видах рака. Мутации факторов сплайсинга особенно распространены в MDS, группе гетерогенных гематологических заболеваний, характеризующихся дефектами стволовых клеток крови и высоким риском развития лейкемии. "Накапливающиеся данные свидетельствуют о роли аберрантного сплайсинга в развитии рака даже в отсутствие мутаций факторов сплайсинга. Однако мало что известно о вкладе немутировавших факторов сплайсинга в эволюцию опухоли", - объясняют исследователи.

Команда начала с изучения того, как уровень немутировавшего SF3B1, основного компонента сплайсосомы, способствует развитию заболевания MDS. Вместе с группой профессора Евы Хелльстрем-Линдберг из Каролинского института Мацей Цесла и его коллеги обнаружили динамическую регуляцию уровня SF3B1 во время злокачественной трансформации МДС в лейкемию.

"Поразительно, но мы обнаружили, что белок SF3B1 накапливается у пациентов с МДС для обеспечения целостности генома через регуляцию сплайсинга. Блокирование этого механизма резко ускоряет прогрессирование до агрессивной лейкемии", - отмечает Мацей Цесла, постдокторант группы РНК и биологии стволовых клеток в Центре стволовых клеток Лундского университета и первый автор исследования, ныне руководитель группы в IMOL, Польша.

Далее авторы исследовали молекулярные детерминанты, контролирующие производство SF3B1 во время перехода к лейкемии. Эти исследования привели к революционному открытию, что синтез SF3B1 зависит от одной метки химической модификации РНК, известной как N6-метиладенозин, m6A, отложенной на ее мессенджерной РНК.

"Мы обнаружили, что наличие модификации РНК m6A обеспечивает "стоп-сигнал", который регулирует производство SF3B1, критическое событие, влияющее на накопление повреждений ДНК в лейкемических клетках", - объясняет Cieśla.

"Наши результаты, раскрывающие новую критическую связь между метаболизмом РНК и целостностью генома в лейкемических стволовых клетках, дают важное представление о сложных механизмах, лежащих в основе развития рака у пациентов с МДС. Наши выводы особенно своевременны, поскольку все больше данных указывают на то, что модификация РНК и изменения сплайсинга представляют собой новые терапевтические уязвимости для лечения пациентов с гематологическими и солидными раками", - заключает Кристиан Беллоди, доцент Отдела молекулярной гематологии и Лундского центра стволовых клеток Лундского университета.