Представьте себе, что можно получить преимущества операции желудочного шунтирования, не ложась под нож - новый класс соединений может сделать именно это. На лабораторных животных эти потенциальные препараты значительно снижают вес и понижают уровень глюкозы в крови. Кроме того, инъекционные соединения позволяют избежать побочных эффектов в виде тошноты и рвоты, которые характерны для современных препаратов для снижения веса и лечения диабета. Теперь ученые сообщают, что новый метод лечения не только уменьшает потребление пищи, но и увеличивает количество сжигаемых калорий.

Исследователи представят свои результаты сегодня на весенней встрече Американского химического общества (ACS). ACS Spring 2023 - это гибридная встреча, которая проводится виртуально и очно 26-30 марта.

"Ожирение и диабет были пандемией до пандемии COVID-19", - говорит Роберт Дойл, доктор философии, один из двух главных исследователей проекта, вместе с Кристианом Ротом, доктором медицины, - "Это огромная проблема, и, по прогнозам, она будет только усугубляться".

Желудочное шунтирование и связанные с ним процедуры, известные под общим названием бариатрическая хирургия, предлагают одно из решений, часто приводящее к длительной потере веса и даже ремиссии диабета. Но эти операции связаны с риском, подходят не всем и недоступны для многих из сотен миллионов людей в мире, страдающих ожирением или диабетом. В качестве альтернативы, говорит Дойл, они могли бы решить свои метаболические проблемы с помощью препарата, который воспроизводит долгосрочные преимущества хирургического вмешательства.

Эти преимущества связаны с изменением после шунтирования уровня секреции кишечником определенных гормонов, включая глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и пептид YY (PYY), которые сигнализируют о сытости, сдерживают аппетит и нормализуют уровень сахара в крови. Существующие препараты, направленные на воспроизведение этого эффекта, в первую очередь активируют клеточные рецепторы для GLP-1 в поджелудочной железе и головном мозге. Этот подход продемонстрировал большой успех в снижении веса и лечении диабета 2 типа, вызвав в последние месяцы множество сообщений в социальных сетях от знаменитостей. Но многие люди не могут переносить побочные эффекты препаратов, говорит Дойл. "В течение года от 80 до 90% людей, которые начинают принимать эти препараты, перестают их принимать". Дойл работает в Сиракузском университете и Медицинском университете SUNY Upstate, а Рот - в Детском исследовательском институте Сиэтла.

Чтобы устранить этот недостаток, различные исследователи разработали другие методы лечения, которые взаимодействуют более чем с одним типом рецепторов гормонов кишечника. Например, группа Дойла создала пептид, который активирует два рецептора для PYY, а также рецептор для GLP-1. Названное GEP44, это соединение заставляло крыс с ожирением есть на 80% меньше, чем они обычно ели. К концу одного 16-дневного исследования они потеряли в среднем 12% своего веса. Это было более чем в три раза больше, чем у крыс, получавших лираглутид - инъекционный препарат, активирующий только рецептор GLP-1 и одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения ожирения. В отличие от лираглутида, испытания GEP44 на крысах и землеройках (млекопитающих, которые, в отличие от крыс, способны вызывать рвоту) не выявили признаков тошноты или рвоты, возможно, потому, что активация нескольких рецепторов может отменить внутриклеточный сигнальный путь, который вызывает эти симптомы, говорит Дойл.

В своих последних результатах его команда сообщает, что потеря веса, вызванная GEP44, может быть связана не только с уменьшением потребления пищи, но и с увеличением энергетических затрат, которые могут выражаться в увеличении объема движений, частоты сердечных сокращений или температуры тела.

Период полураспада GEP44 в организме составляет всего около часа, но группа Дойла только что разработала пептид с гораздо более длительным периодом полураспада. Это означает, что его можно вводить всего один или два раза в неделю, а не несколько раз в день. Сейчас исследователи сообщают, что крысы, получавшие это соединение нового поколения, сохраняют свое новое, более стройное телосложение даже после окончания курса лечения, чего часто не происходит при использовании одобренных в настоящее время препаратов, говорит Дойл.

Но потеря веса - не единственное преимущество пептидных препаратов. Они также снижают уровень сахара в крови, втягивая глюкозу в мышечную ткань, где она может быть использована в качестве топлива, и превращая определенные клетки поджелудочной железы в клетки, вырабатывающие инсулин, помогая заменить те, которые повреждены диабетом. Есть и еще одно преимущество: Дойл и Хит Шмидт, доктор философии из Университета Пенсильвании, недавно сообщили, что GEP44 снижает тягу к опиоидам, таким как фентанил, у крыс. Если это работает и у людей, говорит Дойл, это может помочь наркоманам отказаться от запрещенных наркотиков или предотвратить рецидив.

Исследователи оформили патенты на свои соединения и планируют испытать свои пептиды на приматах. Они также изучат, как эти препараты изменяют экспрессию генов и перестраивают мозг, и что это может означать для этих соединений, а также для других типов лекарств.

"Долгое время мы не думали, что можно отделить снижение веса от тошноты и рвоты, потому что они связаны с одной и той же частью мозга", - говорит Дойл. Но теперь исследователи разделили эти два пути - и это имеет значение для химиотерапии, которая вызывает аналогичные побочные эффекты.