Начатое Киром завоевание Средней Азии было продолжено его сыном и наследником Камбизом и завершено при Дарии и Ксерксе. Вот что говорится в большой клинописной надписи, выбитой на камне в Бехистуне, являющейся своего рода летописью первых лет царствования Дария: «Говорит царь Дарий: Вот страны, которые ко мне отошли, волею Аурамазда, я их царем был: Персия, Сузиана, Вавилон, Ассирия, Аравия, Египет (земли) морские, Сарды, Иония, Мидия, Армения, Каппадокия, Парфия, Дрангиана, Ария, Хорезмия, Бактрия, Согди-ана, Гайдара, Скифия, Сатагидия, Арахозия, Мана — всего 23 страны». Значительная часть этих земель была завоевана еще при Кире.

Тридцатые годы IV столетия до н. э. явились роковой датой для Ахемепид-ской державы. Под ударами армии Александра Македонского непрочная империя рухнула. Ее последний царь Дарий III, пытавшийся укрыться в далекой Бактрии, был убит заговорщиками. Армия македонцев в 329 г. до н. э. вошла в Бактрию, заняв ряд городов, в том числе ее столицу — Бактру.

В 323 г. до н. э. Александр Македонский умер. Созданная им империя распалась. Междоусобная борьба его полководцев привела к возникновению на развалинах империи ряда государств. Междоусобицы подорвали власть македонцев в Средней Азии. Восстали, требуя возвращения на родину, греческие гарнизоны восточных провинций. 23 тыс. человек покинули гарнизоны и двинулись на запад. По дороге они были истреблены одним из греческих военачальников.

Греко-Бактрийское царство достигло наивысшего расцвета при энергичном и сильном Евтидеме (около 230—200 гг. до н. э.). Свергнув предыдущего правителя Бактрии, он объединил под своей властью Бактрию, Согд и Маргиану. В последнее десятилетие своего правления Евтидем вел тяжелую борьбу с Антиохом III, стремившимся восстановить целостность владений Селевкидов. Вначале войска Евтидема были разбиты, а сам он отступил к столице Бактрии, где в продолжение двух лет выдерживал осаду. В результате изнурительной войны Антиоху все же пришлось заключить мир с Евтидемом и признать независимость Бактрии.

Из всех областей Средней Азии обособленное положение занимал Хорезм, который во время македонской экспансии был самостоятелен. Правитель Хорезма, видимо, принимал активное участие в антимакедонском движении в Средней Азии и в расширении партизанской войны. Он неоднократно поддерживал восставший Согд, давал убежище главе восставших — Спитамену.